2023年4月25日，全球第四款“渐冻症”新药：Qalsody获FDA加速批准上市。
Qalsody（曾用名Tofersen）作为一款小核酸药物，由Biogen与lonis共同开发，用于治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突变(SOD1-ALS)相关的肌萎缩侧索硬化症(俗称“渐冻症 ”、ALS)患者。
这意味着，精准医疗正式迈入ALS领域。Qalsody也成功拿下了“全球首款治疗遗传性ALS的疗法”，“全球首款基于生物标志物获批的ALS疗法”等多项殊荣。
然而，这款药却不被人看好，原因是Qalsody那令人“绝望”的商业潜能。
根据美国疾病控制与预防中心的统计，全美预计有1.6万至3.2万ALS患者，含SOD1基因突变的仅占2%。也就是说，在美国大概只有不到500名SOD1-ALS患者。作为开发者的Biogen在新闻稿给出了更精准的数字，全美预计有330名左右的SOD1-ALS患者。
全球范围内预计共有16.8万名ALS患者，按2%的比例来算，SOD1-ALS患者也仅有3000人左右（前提是Qalsody在全球范围内获批）。
好家伙，在罕见中挑罕见。也就是说，Biogen与lonis为了几百名患者开发一款新药，这不纯纯为爱发电？这不合理。
一般情况下，如果明知一款产品做了必亏，那它大概率活不过立项。但Qalsody却获批了，那就先回顾其获批历程。
自2015年，Qalsody完成IND已过去8年时间。期间，Biogen/lonis与FDA积极沟通。
2021年，Qalsody的III期临床试验错过了主要终点（ALSFRS-R总评分）。VALOR研究结果显示：在主要分析（快速进展）人群中，ALSFRS-R总评分从基线至第28周变化的主要疗效终点方面没有达到统计学显著差异。
不急，开个Type C会议。看能不能换成已完成的次要终点：总CSF SOD1蛋白（一种靶标参与的标志物）与基线相比变化，在快速进展人群、缓慢进展人群中，Qalsody组和安慰剂组观察到的差异分别为38%、26%。血浆神经丝轻链（NfL）是神经元变性的潜在标志物，在血浆神经丝轻链（NfL）基线变化的第二个关键次要终点方面：在快速进展人群、缓慢进展人群中，Qalsody组和安慰剂组观察到的差异分别为67%、48%。
2022年，FDA正式受理Qalsody的上市申请，基于在健康志愿者中进行的临床1期试验、检视剂量爬坡的临床1/2期试验、VALOR临床3期试验以及开放标签扩展期（OLE）试验结果以及最近12个月VALOR与OLE试验的整合结果。
2023年3月，FDA就Qalsody开了场专家咨询委员会，主要讨论以下两点问题：
问题一：“现有证据是否足以证明用Qalsody治疗的患者的血浆神经原纤维轻链(NfL)浓度降低，可预测治疗SOD1-ALS患者的临床效益？”
表决结果：委员会一致投票赞成(9票赞成，0票反对)，这项全票通过，已满足了Qalsody获得加速批准的条件。
问题二：“来自安慰剂对照研究和现有长期延伸研究结果的临床数据，以及来自相关生物标志物的效应(即血浆NfL浓度的变化和/或SOD1的减少)的额外结果，是否为Qalsody治疗SOD1-ALS患者有效性提供了充分的证据？”
表决结果：委员会投票3票赞成，5票反对，1票弃权。这意味着委员会认为Qalsody不符合常规批准的标准。
FDA在总结段落中写道，“尽管失败的VALOR研究有明显的局限性，该部门认为数据可能表明Qalsody在SOD1-ALS患者中的治疗效果。”也就是，具有有利的获益-风险特征。
试验数据不行，就想办法，耗时8年时间，Qalsody终加速获批，Biogen还是非常懂得怎么与FDA沟通的，就像当初的Aducanumab一样，临床越迫切，监管的弹性就越大。
Qalsody的潜在价值
Biogen/lonis开发的不只是一款药，而是一项技术，一个路径。
ALS与其他神经退行性疾病类似，被认为是由遗传因素、环境因素和衰老相关功能障碍共同引起的。目前已有近30个基因被证实与ALS的发病相关，最常见的致病基因突变主要包括SOD1、TARDBP、FUS、OPTN、SQSTM1等
Qalsody作为首款治疗ALS的ASO药物，其设计核心就是针对那些突变的基因导致蛋白毒性而导致的疾病，通过基因干预的方式来抑制毒性蛋白的基因转录从而抑制疾病的进一步发展。
既然如此，SOD1之后还可以做TARDBP、FUS、OPTN等其他靶点，将ALS推向精准治疗阶段，又有何不可？
或许有人会说，就算FDA与渤健一个愿意批、一个愿意做，但没有患者，还是一样，公司要运营，研发人员要吃饭。
回看目前已上市的三款ALS产品，利鲁唑和依达拉奉虽均纳入医保且有仿制药，但两者的效果比较差。利鲁唑只能延缓患者生命2-3个月，具体疗效因人而异；依达拉奉作为一种神经保护剂，仅能减缓身体机能的恶化进程，同样无法大幅延缓患者生命。
AMX0035能相对减少约 25%的 ALSFRS-R 评分，平均延长患者生存期 6.9 个月。患者获益明显高于利鲁唑和依达拉，但AMX0035在美定价为15.8万美元/年，折合人民币100多万/年。
Qalsody大概率也是一个百万起步，以弥补人少的缺憾。
2022年7月，在Qalsody申请上市之际，FDA同时授予其优先审评认定。基于SOD1-ALS患者稀少，三期试验也只有140多人的样本量，在成本降低的情况下，一张加速审评券的1亿美元还是挺不错的。
在Biogen的新闻稿中，Biogen启动了一项ALS识别计划，由渤健赞助并通过 Invitae 提供，帮助于美国和波多黎各境内18岁以上人群提供免费的ALS基因检测。
极大程度上提高了ALS的检出率，不仅可以更精准的找到SOD1-ALS患者，还缓解了社会问题，两全其美。
再者，Biogen能不能做ALS的伴随诊断呢？Qalsody的获批有理由让所有ALS患者确定一下自己的基因型，即打开了用药市场，也打开了ALS的诊断市场，又是两全其美。
Qalsody从研发到获批，用了8年；SOD1基因从被发现到成为ALS的替代终点，用了30年。
如今，Biogen/lonis携小核酸技术落地ALS领域，对各靶点逐个击破。在明确ALS机制之前，只能一个一个试，FDA态度是支持，替代终点的出现，也对后续的药物开发提供了风向标。
或许在未来，ALS、甚至CNS中也可能出现像PD-1这样的泛靶点、好靶点；精准医疗全覆盖，哪怕它是罕见病。又或许，CNS的未来就属于基因与细胞疗法、属于干细胞疗法……
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