真实世界数据是近年来较为热门的一个话题，但由于现实的种种制约，真实世界数据一直无法得到普及。但随着新冠疫情的蔓延，很多国家、组织都纷纷采用了真实世界数据以寻找、开发新冠肺炎治疗手段。美国时间2020年3月31日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布的新闻稿中提出利用真实世界数据帮助随机临床试验，以应对此次疫情。
2020年4月21日，药时代特邀精鼎医药研发咨询副总裁李长青博士、精鼎医药亚太区数据科学负责人冯胜博士以及精鼎医药研发咨询技术副总裁李月霞博士莅临药时代直播间，为朋友解读疫情下，中国企业的三大机遇。期间，冯胜博士通过实际的临床试验案例为朋友们解读了“真实世界数据如何帮助临床试验”，冯博士精彩的演讲让人受益匪浅。
为了方便朋友们快速了解演讲中的内容，药时代对演讲进行了编辑。您也可点击阅读原文或扫描海报二维码，回听本次直播。
冯胜博士在精鼎医药担任亚太区数据科学负责人，主管真实世界数据项目和研究。冯博士1991年进入中国科技大学，1996年获分子生物学学士。2004年在美国北卡州立大学获生物信息学博士，专业方向包括基因组学数据分析、大数据、机器学习等，之后分别在华盛顿大学癌症中心和杜克大学生物统计与生物信息系担任助理教授，研究方向集中在真实世界数据和精准医疗方向。加入精鼎医药之前，2012年起，冯博士先后加入全球制药公司Biogen、AbbVie，共同领导了几十个临床精准医疗的数据项目。
近期，WHO开展了一项名为“大团结”的临床试验。除去标准治疗之外，这项试验共测试4种药物/药物组合：（1）氯喹与羟氯喹；（2）瑞德西韦；（3）克力芝；（4）克力芝+β干扰素。截止2020年4月21日，全世界约有90个国家参与这项试验。从“大团结”试验的指南以及程序中可发现，相较于随机对照试验而言，该试验的设计“非常不严谨”。以该试验的过程为例，该试验分为四步：
（1）收集入组病人的一些基础疾病情况，如艾滋病、糖尿病等；
（2）入组人员签署电子的知情同意书，医生上报医院是否出现试验药物的短缺，如果这个医院或者国家短缺某种药物，针对该药物的试验就不再展开；
（3）入组患者信息送交给WHO以后，WHO会进行随机分组，并将分组结果告知医院。
（4）收集患者出院或去世的当天，记录患者住院时间以及是否需要氧气治疗或呼吸机。
该试验没有安慰剂对照、没有双盲，且标准治疗也会因各个国家地区的标准不同而有所差异。因此有人提出这样一个疑问“这还是临床试验么？”。我们可以先看一下WHO曾开展的类似试验。
2019年12月，WHO在《新英格兰医学杂志》上发表一文，讲述的是WHO在2018-2019年针对埃博拉病毒开展的“棕榈树”试验。“棕榈树”试验与“大团结”试验相似，也是在四种药物中寻找最为安全有效的药物。这四种药物为：（1）Mab114；（2）REGN-EB3；（3）Zmapp；（4）瑞德西韦。
从WHO公布的数据中，我们可以看出，在试验第28天时，再生元的REGN-EB3死亡率最低（33.5%），而“人民的希望”瑞德西韦的死亡率最高（53.1%）。如若不用药，死亡率在60-70%，甚至有地区报告称死亡率可达80%及以上。
“棕榈树”未设置双盲、安慰剂对照。此外，只要满足一定条件，孕妇、未成年人均可参与“棕榈树”试验，且试验可以中途叫停或换组。这让“棕榈树”试验看起来“不严谨”且“不专业”。
在经历了多次惨烈的教训后，科学家、医生以及全球各国的领导者们逐渐意识到，疫情爆发的时候好像不是进行严格的药物临床试验的理想时机。此外，他们还意识到：（1）疫情当下，临床试验的目的是为了治病救人；（2）有限的医疗资源下，严格的临床试验有时难以展开，医护人员的精力应投入治病救人而非临床试验；（3）患者可能并不愿意被分配至安慰剂组。
除去以上思虑之外，试验设计者们还应考虑到证据力度以及时效性：众多、单个的临床试验所提供的信息往往是碎片化的，很难给决策者提供强有力的证据，且严格临床试验耗时太长，无法满足当下的患者需求。
科学、缜密的临床设计一样可以让“不严格”的“棕榈树”大获成功，为决策者提供清晰、显著的临床证据。“棕榈树”中的“冠军”REGN-EB3已被应用于治疗刚果的埃博拉患者，且于2020年4月20日正式进入美国FDA快速审批通道，预计在2020年10月公布审批结果。
1、埃博拉病毒近二十年来在西非反复爆发，科学生态圈已经积累了经验，形成了共识；
-生态圈：刚果政府、美国国立卫生院、世界卫生组织，以及大批医生和科学家；
-领导团队早已在2015-2016年讨论这一话题：“疫情之下，如何科学、高效设计临床试验，服务于当前的病人”。
2、强有力的领导：疫情混乱状态下，保证临床顺利进行；
3、科学、灵活的试验设计吸引众多专家、药厂积极参加；
5、法律法规的理解和配合：注册、专利等方面，互惠双赢。
精鼎医药曾设计过一个“棕榈树”试验，旨在将处在不同研发状态下的药品通过与中国医院合作服务中国患者，但由于种种原因，该试验不得不停止。但冯胜博士表示，通过这个试验，精鼎的团队积累了丰富的经验。
“棕榈树”和“大团结”都是典型的实用性临床试验，这种实用性是针对决策者、监管机构以及国家而言的，可帮助我们了解当前哪一种药物能够帮助患者。这与我们经常提及的使用双盲安慰剂对照的“传统”临床试验不同，“传统”临床试验是为了确定一种药物是否有效，我们称之为“internal meditation”，它的试验结果是对于药物本身而言。因此，两种试验的数据就有所差异，实用性临床试验数据的收集并不像RCT试验那般严格，它们均来自于真实世界数据。
因此，有一个问题应运而生——FDA是否会认可真实世界数据？从近两年的情况来看，FDA不仅认可真实世界数据，还大力推动真实世界数据。如辉瑞的Ibrance，成为第1个获批的、完全基于RWE（完全没有RCT）的药物。此外，FDA斥资推动两项与RWD有关的项目：（1）哨兵计划，包括人工智能要怎么样把RWD变得更高效；（2）Duplicate-RCT，该项目旨在确认能否用RDW取代RCT、RDW能在什么情况下取代RCT等一系列问题。此外，近期FDA专门拨款资助真实世界数据，以帮助FDA进行决策。
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可将临床试验设计为实用性临床试验，可参考“大团结”、“棕榈树”等；
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为adaptive design设计收集数据：2020年2月18号，WHO就这种思路给出了两个指南（指南分别针对药物研发以及疫苗研发）。在药物研发蓝图中，WHO提出了两步骤的方法，第1步为pilot study，样本量大概为50~100人；第2步为pivotal，样本量一般都＞1000。
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融入临床试验设计，如Synthetic Arm(合成试验臂)、Hybrid Design(杂合试验)、Single Arm/Historical Arm等。
设计一个临床试验的时候，真实世界数据可帮助我们完善一些技术性问题，如病毒分离等。下面以新冠病毒药物试验为例，为大家解读真实世界数据如何助力临床试验方案考量？
病毒分类对于自身免疫药物、辅助药物或血液病药物的意义可能要小于抗病毒药物。就新冠病毒而言，中国武汉报道的病毒大多为S、L亚型，英国报道中提及了A、B、C、D四种亚型，而美国方面报道了东海岸、西海岸亚型。这就意味着不同国家、地区分布的病毒亚型可能不同，在选择临床试验地点时，需考虑该地区的病毒亚型是否符合自己的研究。
当开展多中心临床试验时，病毒检测应当是首先需要解决的问题。为何这么说呢？不同国家、地点采用的检测试剂不同，精度不同，会产生不同程度的假阴性与假阳性。此外，不同时间段，病毒的诊断指南也会不一样。
目前针对新冠病毒药物的研究大多为“老药”的Drug Re-purpose，因此精准医疗就显得较为重要。此外，因为药理原因，要求病人需满足“已住院但尚未使用呼吸机”这一条件时，我们需要借助真实世界数据收集相关信息，以帮助试验设计。
当借助真实世界数据进行数据采集时，试验设计者们需要考虑到，医院是否能够提供相应的数据，如部分医院无法提供病毒载量等信息。如果有这类情况，设计者需考虑是否设计一个centralized lab。
在Epi-Center，真实世界的物流和运营方面的挑战
在制定、书写protocol时，由于缺乏经验，往往会忽略隔离状态下，药物的运输以及可及性、病毒病人跟踪和管理以及病人恐慌性服药等一系列问题。如果入组标准制定得太严格，可能会导致患者无法入组。此外，其他临床试验的竞争、无接触临床试验、呼吸机以及体外肺等医疗仪器对临床药物研发的影响均是需考虑的因素。
以羟氯喹以及氯喹为例，现在针对氯喹以及羟氯喹的试验有很多，且有可能成功的前提下，药品价格是否保持不变？这些都是需要考虑的问题。
中国的真实世界数据大多应用于上市后研究，市场大约为10亿美元，但冯胜博士认为真实世界数据将会不断融入临床试验。从商业角度来看，如果将上市后研究定为1美元，临床试验大约是它的100-150倍。目前，美国FDA和杜克大学、哈佛大学一起制定规则，已经涌现出少数成功的案例。中国药监局于2020年4月批准了几款基于真实世界数据的药物适应症。从目前的现状来看，有关真实世界数据的指南、法规将不断完善，真实世界数据亦将不断融入临床试验，逐渐构建起一个更加完善、科学的临床试验体系。
此外，精鼎医药研发咨询副总裁李长青博士以及精鼎医药研发咨询技术副总裁李月霞博士分别从全球申报&新药开发战略以及供应链角度为朋友们解读了新冠疫情下的机遇以及应对策略。
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