悲剧、毅力和机遇!—— CAR-T疗法的故事

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悲剧、毅力和机遇!—— CAR-T疗法的故事

Emily Whitehead(图片来源:个人官网)

2010年,当时年仅5岁的女孩Emily Whitehead被诊断出患有急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL)。对每一位父母亲来说,这都是一个晴天霹雳。为了安慰他们,医生说,如果无法避免,不得不有一个孩子患有癌症的话,那么最好得的是ALL。

Emily的遭遇不是一个典型的案例。经过两轮化疗后,她的两腿发生坏死性筋膜炎,她差一点就被截肢。十六个月后,Emily的疾病再次复发。有人推荐使用骨髓移植术,但是Whitehead家人们担心骨髓移植术的毒副作用,决定前往费城儿童医院寻求更多专家的意见和建议。

费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia,CHOP)是位于美国宾夕法尼亚州费城市的一所儿童医院,是美国最古老、最大型的儿童医院之一。它是《美国新闻与世界报道》与《双亲》评价最高的儿童医院之一,2012年在许多专业科目方面被评为全美第一。费城儿童医院是宾夕法尼亚大学派瑞曼医学院的教学医院之一,拥有516张病床,其中40%分配给新生儿、心脏病患者与儿童病患。该院每年约收治28,000名病童与1,167,000名门诊和急诊患者。

在那里,他们了解到宾夕法尼亚大学研究人员正在开发一种新疗法,该疗法将患者自身的T细胞进行基因工程化后输回到病人的体内去杀死肿瘤细胞。这就是著名的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。诺华公司致力于将该新疗法商业化,推向市场。

不幸的是,美国食品药品监督管理局FDA)当时尚未批准该临床试验,而Emily的白血病细胞每天增加一倍。于是Emily父母带她回到了当地的医院,让她接受了又一轮的强化化疗、这为她“买”了3周的生存时间,但病情依然没有得到缓解。别无选择,一位肿瘤学家建议Emily的父母考虑开始启动临终关怀。“这对我们来说毫无意义!” Emily的父亲Tom Whitehead说。当Whitehead先生说他们想回费城儿童医院时,这位肿瘤学家告诉他们,临终关怀优于让Emily参加不能帮她转好的实验性临床研究

但父母慎重考虑之后,还是选择让Emily参加临床试验。Emily成为全世界第一个接受CART-19的孩子。结果呢,Emily不但长大,今年已经12岁,而且她的生存帮助重振了一系列接近失败的研究。2017年8月,美国FDA批准了诺华的这款产品,这是全球第一款CAR-T疗法,商品名是Kymriah,用于治疗25岁以下复发或难治性ALL患者。

划时代!FDA批准全球第一款CAR-T疗法!

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尽管适应症狭窄,但在没有其它治疗方案的患者群体中的结果却令人震惊:在诺华二期试验中接受tisagenlecleucel的63名可评估的儿童中,83%的儿童的体内的恶性细胞在3个月内完全被消除

该批准是许多在研CAR-T产品的第一个。吉利德最近宣布收购风筝医药,风筝医药旗下最初在美国国家卫生研究院(NIH)开发的CAR-T技术已经在化疗耐药性、侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者方面表现出有效性。另有还有约40家其它公司在与学术机构合作,为各种各样的适应症开发CAR-T技术。尽管早期数据显示新技术对于其它血癌,如复发性慢性淋巴细胞性白血病CLL),最有希望,类似的治疗方法也可能对实体瘤也有效。

与大多数科学进展一样,CAR-T疗法的成功反映了几十年来数百名科学家的不断增长的见解和不懈的努力。外科医生William Coley发现了免疫系统治疗癌症的潜力,1893年他将链球菌注射进不能手术的骨肉瘤患者体内,观察到肿瘤缩小。1993年,以色列免疫学家Zelig Eshhar制造了第一批CAR-T细胞。事实上,CAR-T疗法的故事讲述了科学进步的系统性本质,以及维持科学进步不断向前的那一份份火热的激情。

领导宾州大学CAR-T技术开发的免疫学家Carl June回忆说:“太多时候,我几乎不得不放弃。” June的早期职业生涯致力于通过修改T细胞和诱导体外增殖来增强HIV患者的免疫功能。他和他的同事Bruce Levine后来以此技术为基础设计病人的T细胞来攻击白血病。如果后来的事情没有发生,June很可能继续专注于基础科学。1996年,他的年仅41岁的妻子被诊断出患有卵巢癌。June尝试让一家制药公司提供他所需要的免疫治疗疗法,但未果。他的妻子于2001年去世。妻子的离世给June的打击很大,他决定将新兴的免疫学进展应用于癌症疗法的开发,这意味着他要在学校内创建生物技术公司等基础设施。

转化方面进展举步维艰,障碍依然艰巨。这个领域受到来自四面八方的怀疑和挫折的困扰,NIH不资助临床试验。 再一次,悲剧推动了研究向前推进。2001年,Barbara Netter和Edward Netter夫妇两人的儿媳妇死于乳腺癌。悲痛中的Netter夫妇决定创办癌症基因疗法联盟Alliance for Cancer Gene TherapyACGT),希望开发可以治病救人的替代方法。2008年,ACGT为June及其合作研究者David Porter提供了100万美元的资助,这笔钱足以用于完成CART-19对三名复发性CLL患者的治疗。试验结果非常的好!三名患者中有两人获得了完全缓解。遗憾的是,此时研究团队已经花光了资金,没有经费进行更多的试验。知道他们不能从统计学角度证明CAR-T疗法的有效性,June和团队将他们的发现作为病例报告进行发表。这一发表带来的结果特别的好。很快,美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)给他们提供了一笔资金,制药巨头诺华公司接洽宾夕法尼亚大学,获得了CAR-T技术的授权。这些都成为人们时常提起的逸闻趣事。但,June指出了其脆弱性:“我们幸运吗? 它们有代表性吗? 这会持久吗?”

事实上,成也萧何败萧何,一个故事也可以很容易地破坏一个领域,而不是创造它。宾州大学的一次试验中Jesse Gelsinger的死亡使得基因治疗领域退步了至少十年。正如June和费城儿童医院肿瘤学家、CART-19儿童试验的主要研究员Stephan Grupp所强调的,如果Emily死了,CAR-T领域可能会随她死亡。临床1期研究中意外的毒性作用可能会让任何新的疗法夭折。不幸的事实是:“需要时间和人类的生命才能将致命的毒性作用与可控的毒性作用区分开来。” 正如Grupp解释说:“我们学到的很多东西是无法预测的。毒性问题只能从人类身上了解到。”

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12岁的艾米丽在家里后院捕捉萤火虫。2012年,她是全球第一个接受实验性细胞疗法的儿童(图片来源:华盛顿邮报)

Emily Whitehead就是一个例子。在接受了第三个剂量的CART-19后,Emily发高热,呼吸衰竭和休克,需要使用三台急救设备。Emily经历的是现在被理解为细胞因子释放综合征的紧急状况,诺华公司II期试验中78%的患者发生过此状况,但当时并不清楚是什么导致了这种反应,更不用说如何处理。

Emily幸存了下来,这为“机会只青睐那些有准备的头脑”这一句著名的格言增加了新的含义。根据试验方案,患者的血液被送去进行细胞因子分析,这大约需要2周的时间。但是,Emily的病情迅速恶化,Grupp给实验室打电话,“乞求”他们更快地检测Emily的血液。两个小时后,就在下午3点实验室会议之前,Grupp收到了检测结果,了解到Emily的白细胞介素-6水平提高了1000倍。他回忆那天的会议,每个人都在钻研检测结果,“没有人认为我们应该考虑这个东西。它甚至不是由T细胞制造的。” 然而,这一事实让Emily的主治医生可以将白细胞介素-6作为目标,因为对T细胞功能的任何干扰可能会干扰抗白血病活性,否则Emily会死去。但是如何缓解白介素-6呢?Grupp和他的实验室成员进行Googling。那时,June正在西雅图发表演讲,收到了结果后立即有了一个想法。他的女儿患有少年类风湿关节炎,最近开始服用靶向白细胞介素-6的单克隆抗体tocilizumab。于是June建议使用tocilizumab来挽救Emily。研究团队都同意这个想法,但问题来了:Emily如何及时获得tocilizumab呢?

再一次,幸运之神降临。Tocilizumab在宾大医院治疗风湿性关节炎的处方药名单中。这就意味着,不用等两天,就在当天晚上8点,Emily就被住宿了一针tocilizumab。几个小时之内,她的状况开始改善,效果如此惊人,医生都来不及撤掉急救设备。就在Emily的七岁生日那一天,她从休克中醒来。八天后,基于骨髓活检的结果,Grupp报告治疗成功了!

尽管CAR-T治疗所取得的缓解令人印象深刻,但很多方面仍然未知。CAR-T产品的不同制造方式及其它方面将对新疗法的功效和毒性有影响。一些不同来源于嵌合抗原受体本身,它被精心设计以识别各种抗原并含有各种类型和数量的共刺激结构域以诱导增殖。比如,在CART-19的情况中,工程化T细胞结合显示CD19抗原的淋巴细胞,这是白血病B细胞的标志,因此是有吸引力的靶点,因为人可以耐受B细胞发育不良。鉴定实体瘤中的抗原靶点同时防止健康组织被破坏仍然具有挑战性,特别是因为肿瘤微环境可能对引入CAR具有免疫学上的抵抗。此外,毒性依然很严重。虽然tocilizumab现在经常用于治疗细胞因子释放综合征,但是其它的毒性作用,如脑水肿,仍然被理解的不够,难以控制。

同时,关于CAR-T疗法价格的讨论占据了上风。批评者认为,纳税人支持了该药物的基础研究及其开发,tisagenlecleucel现在的475,000美元的价格是无法承受的和不合理的,而制造商则强调生产药物和开展临床试验所需的巨额投资。由于许多患者无法负担药物和制药公司赢取暴利的事件的不断出现,这些讨论是至关重要的,也是非常复杂的。不考虑药价,我们都希望这些缓解会持续延长,甚至更理想的情况是病人被治愈。对此,除了继续观察,我们没有办法获知。但是,在仔细观察每个病人的时候,重要的是要记住,推动医药研发进展的不仅仅是金钱,更有患者和研究人员的希望、愿景和毅力!

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参考资料及重要声明:

Tragedy, Perseverance, and Chance — The Story of CAR-T Therapy(作者:Lisa Rosenbaum, M.D.,来源:NEJM.org,发表时间:2017年9月13日)

图片来源:原文、Google,等。

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