新技术浪潮下,人源化动物模型能否化冲击为动力,为新药研发再次赋能?

新技术浪潮下,人源化动物模型能否化冲击为动力,为新药研发再次赋能?

 

前言

 

亚洲,正在成为全球另一个生物医学研究创新中心,其中中国生物医药创新实力正在快速提升,并与国际接轨。在近年,我们能时常看到带有中国印记的药物/疗法走向全球,license-out也正成为中国制药界的新气象。
随着中国新药研发市场的高速发展,未来整个新药开发过程中临床前动物实验需求将继续增长。为了更好地帮助中国新药研发事业,中美冠科在2019年9月建立了冠科苏州转化医学中心,并在2020年10月30日于中山建成动物实验基地,形成华北、华东、华南犄角之势。其中位于华南地区的中山基地拥有中美冠科最大的动物房,可以容纳多达6万只小鼠,为应对快速增长的临床前动物实验市场做好充分的准备。
带着动物模型如何与时俱进而进一步助力新药研发等问题,药时代连线了中美冠科全球研发副总裁欧阳雪松博士,请他为我们介绍动物模型这一必不可少工具的前世今生,讲述中美冠科动物模型未来的发展以及他的优势。
 
 
新技术浪潮下,人源化动物模型能否化冲击为动力,为新药研发再次赋能?
 
结缘动物模型,深耕30年

 

21世纪是生物科学的世纪,欧阳博士深受这句话的影响,在自己的人生规划以及职业规划中选择了深耕生物科学领域。从华东理工大学生物化学系毕业后,欧阳博士回到成都开始了医学遗传硕士学位的攻读,并在此之后前往香港大学攻读肿瘤生物学博士学位。在这段求学生涯中,欧阳博士接触并深入了解肿瘤生物学动物模型。就此,欧阳博士与动物模型研究结下了不解之缘。
完成在美国罗格斯大学和哥伦比亚大学进行的为期5年博士后研究后,欧阳博士加入了全球知名制药巨擘默沙东公司,开启了自己的职业生涯。在默沙东的GEMM(Genetically Engineered Mouse Model)以及CNS Biology部门履职期间,欧阳博士与不同疾病领域的科学家们共同研发遗传学模型、疾病验证模型等,并通过contract research深入了解了中美冠科这家服务公司。
在离开默沙东后,欧阳博士加入了中美冠科这家世界知名研发服务公司,担任全球研发副总裁。在这个全新的职业旅程中,欧阳博士全身心地投入进新动物模型的研发中,并重组、建立了一个全新的团队Cancer Pharma,推动中美冠科的持续发展。
迭代更新的肿瘤动物模型

 

体内肿瘤模型以Nude Mice代表的免疫缺陷动物被发现、建立为开端,并随着生命科学的快速发展及科学家们多样的实验需求不断迭代更新,衍生出不同品系。下图为肿瘤动物模型演变历史。
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肿瘤动物模型的演变
2000年左右,科学家们逐渐开始了对人源化动物模型的研究,让这个不可或缺的工具趋近于完善。但欧阳博士认为人源化动物模型仍存在一些痛点:1、目前的人源化动物与理想状态仍相距甚远,这不仅受限于当前技术也受制于老鼠自身生理。因此出现人源化动物模型价格昂贵且难用的现象;2、动物模型的免疫系统与人体免疫系统仍有一定差异,因此在动物试验中观察到的treatment response并非患者本身的反应。如果彻底解决这个问题,需要用患者的PBMC或者干细胞人源化老鼠,但在伦理和实际操作上这都是不可能完成的一个障碍。
虽然目前为止人源化动物模型平台仍有一些缺陷待解决,但欧阳博士认为,动物模型在肿瘤药物研发中一直扮演非常重要的角色,动物模型的研发以及应用在未来仍会持续,我们所能做的是不断改善人源化模型,采用不同的动物模型回答不同的问题。以纯粹的药效研究为例,欧阳博士认为现有的动物模型都很难解决该问题,但在安全性、Biomarker等问题方面现有人源化动物模型表现良好。
三点支撑 为新药研发护航

 

在与欧阳博士交流过程中,他向我们透露当初吸引他来中美冠科的原因之一是中美冠科成型的PDX动物模型平台。在他加入后五年多的时间中,他也见证并致力于该平台的不断扩展及深化。
当谈及中美冠科模型平台时,欧阳博士向我们描述了他眼中的中美冠科平台优势。
数量领先+数据完整:中美冠科拥有世界上最大的商业化可访问动物模型平台,目前其拥有3300多个PDX模型以及1900多个其他类型模型。不仅如此,中美冠科的数据库包含了RNA seq、外显子测序、组织病理学、肿瘤突变验证、肿瘤标志物染色IHC数据以及药物药效等数据,为动物研究提供强有力的支持。
高容量+稳定质量保证:谈及到这一点,欧阳博士表示非常自豪。中美冠科专注于代谢疾病、肿瘤以及炎症三大领域,并在这三个领域中持续深耕。在多基地共同协作下,中美冠科可以同时进行五万只小鼠实验,确保客户无需等待,这在与时间赛跑的制药行业中显得尤为重要。在确保速度的同时,中美冠科还拥有着业界称道的稳定高质量。中美冠科所有的操作人员及科学家均接受了严格的训练,操作流程均符合最新的严格规范要求,包括AAALAC国际认证。
丰富的经验:中美冠科在多年行业服务中累积了大量的动物模型经验,能够在模型层面给予客户一定的指导。欧阳博士分享道:“随着精准医疗的发展,Biomarker正逐渐成为越来越重要的一部分。Biomarker分析等工作可能会成为中美冠科未来发展的一个新优势或动力引擎。”
同时,欧阳博士还为我们介绍了一个关于KRAS靶点的成功案例。
由于KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构,且表面没有合适的结合位点,导致靶向KRAS的药物自KRAS被发现的数十年时间中毫无突破。但近年,Amgen、Mirati、J&J等公司打破了KRAS不可成药的“传说”。
Mirati在2018年时对外公布了其KRAS抑制剂MRTX-849的临床前试验数据。欧阳博士表示,在源自中美冠科的10多个不同瘤种G12C突变PDX动物模型中,虽然有部分模型未响应,但大多模型都呈现较好的反应,这可能暗示存在第二驱动因素。Mirati在临床前使用大量的动物模型为后续临床试验中某类肿瘤受试者反应提供一个良好的参考。
 
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Mirati Therapeutics 公司2019年ASCO会议海报上的公开数据
中美冠科拥有庞大且多元化的模型平台,支持客户在模型选择过程中选择多类型模型,并帮助客户将在研产品推进临床。
 
中美冠科如何应对新技术对动物模型应用的冲击

 

类器官正逐渐成为临床前研究工具的又一大热点。中美冠科于2019年3月26日宣布与荷兰Hubrecht Organioid Technology(HUB)建立战略合作伙伴关系。该协议为中美冠科提供了专属授权,中美冠科可以使用HUB的类器官技术提供临床前肿瘤药物开发和验证服务,包括有权使用所有HUB高度表征的肿瘤及其相应正常组织类器官库。
 
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类器官技术
对于类器官是否会对动物模型应用造成冲击这一问题,欧阳博士发表了自己的看法,认为类器官与动物模型更大程度上是一个优势互补的关系。中美冠科作为一个以体内研究为主的CRO公司,在应用动物模型进行研究的同时也遵循3R (Replacement、 Reduction 、Refinement)原则,尽量减少动物的用量。因此,公司并不排斥类器官等技术,在可替代动物模型的前提下,会尽量选择这类技术平台。
之所以会说二者是优势互补关系是由于(1)类器官可在体外进行高通量筛选,而类器官对应的PDX动物模型可以对筛选后的结果进行体内验证,观察药物代谢、药物副作用等现象;(2)类器官平台的建立可帮助PDX模型的应用。受制于PDX动物模型自身限制,研究者很难对其进行基因改造。但在类器官中,研究人员可以进行基因突变的build in等操作,帮助PDX动物模型做一个更大程度的扩展;(3)人源化动物模型仍存在一些壁垒,类器官技术可将变异最小化。中美冠科也开发了一些类器官与免疫细胞共培养的平台,可利用其做IO药物评估等。
生命科学3.0时代代表着不同学科、技术的交汇。人工智能AI)、大数据(Big Data)、云计算(Cloud Computing)、机器学习(Machine Learning)等最新的计算机技术正在与新药研发嫁接,也为动物模型在新药研发方面带去变革。
对于这些新技术嫁接带来的全新火花,欧阳博士表示,部分由AI技术发现、设计的化合物已经进入临床。中美冠科也是部分国内外顶尖AI药物发现公司的合作伙伴,能为他们提供模型以验证其化合物的临床可靠性等,与此同时,中美冠科将大数据分析用于药效数据等的分析,利用AI技术发现Biomarker等。
后记

 

作为中美冠科全球研发副总裁,欧阳博士向我们描绘了他眼中中美冠科的未来。
随着中美冠科的引入合作、收购等拓展,中美冠科业务未来可能横向拓展至其他领域或纵向深入其他服务或平台。以肿瘤药物领域,中美冠科将会在模型方面进一步深耕,为客户提供更多不同模型以及它们相配套的验证数据。此外,中美冠科将深挖其数据库中尚未被发现的宝藏,探索Biomarker方面的潜力以帮助指导客户新药研发实验需求。
基于近30年肿瘤相关研究的经验,欧阳博士认为随着免疫疗法基因疗法细胞疗法的兴起与发展,抗肿瘤药物领域正迎来一个激动人心的时代,动物模型将继续发挥作用,为新药研发赋能。

参考资料

1、有梦最美,希望相随!——看好中国,布局全球,中美冠科将落户中山!
2、中美冠科官网

3、访谈内容

4、网络公开资料

 

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