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科学是个很神奇的东西，你对它了解的越多，就会发现越不了解它；你对它了解的越多，就会发现，越是看上去理所应当的事就越需要证明。
地球是圆的，需要证明；自由落体速度跟质量无关，需要证明；皮亚诺为了证明1+1=2，甚至把自己代入到了外星人视角……
医学、药学这类生命科学，本质上属于实验科学，更需要证明一些看上去能自然得出的结论，比如：PFS的改善能带来OS的改善；对不可切肿瘤有巨大改善的方案，在可切肿瘤上也能用；靶向药越早用越好……
阿斯利康最近4天，公布了3个临床试验数据。尽管3个研究里有2个是早已发表的试验，但这次公布的数据依然有重要意义，因为这些数据，正是需要被证明的。
ADAURA研究是阿斯利康重磅肿瘤产品Tagrisso（奥希替尼，泰瑞沙）在早期 奥希替尼是阿斯利康的第三代EGFR-TKi抑制剂，此前已经在晚期或转移性 但是对晚期、转移的患者效果好，对早期、术后无残留的患者就能同样好用吗？不一定。 主要终点是II-IIIA期患者的DFS（无病生存期），看药后 能不能让患者少发病。原本计划治疗3年，结果在一次例行安全性评估的时候发现奥希替尼已经显示出压倒性优势，遂提前揭盲，2020年就把结果公布了，在当年的ASCO和ESMO大会上“艳压群芳”，并凭借该数据获得了FDA和NMPA批准的新适应症。 但这依旧不能证明，奥希替尼在早期患者中优于安慰剂，只能说明，那些用了药的病人在头一年里，发病概率比安慰剂低，有的时候临床试验的次要终点要比主要终点重要， 以ADAURA研究为例，万一患者在第二年反弹了，疾病进展突然加速怎么办？ 事实也的确在朝着这个方向发展，随着随访时间的增加，奥希替尼与安慰剂的疗效差异在逐渐缩小，到2022年的ESMO上，来自英国皇家马斯登癌症中心的Sanjay Popat教授针对性得提了7个问题，这7个问题可以总结成一句话：奥希替尼的疗效真的有数据体现的那么好吗？患者是不是真的被治愈了？ 3月9日，阿斯利康宣布，ADAURA研究达成关键次要终点OS数据：与安慰剂相比，奥希替尼可在统计学上显著延长患者的生存时间。
另一个是AEGEAN（爱琴海）研究，这是阿斯利康另一款核心产品PD-L1单抗Imfinzi（度伐利尤单抗，英飞凡）的三期临床研究。 与奥希替尼的ADAURA研究一样，度伐利尤单抗的AEGEAN研究也有特殊的背景。我们都知道， 肿瘤能不 能 切对患者来说是两条完全不同的路 ，能切的瘤预后要好太多了。 此前度伐利尤单抗已经通过PASIFIC研究展现了自己在不可切除的III期NSCLC患者中的惊人疗效。但这就给可切除的肿瘤患者带来了疑惑： 3、如果属于可切、可不切的瘤，这个药能帮我把瘤变成确定可切的吗？ 对于可切除的早期NSCLC患者，一直以来的标准疗法都是术后辅助铂类化疗，度伐利尤单抗理论上对该类患者也应该有不错的疗效，但没有数据，谁都不能保证。 因此阿斯利康设计了AEGEAN研究，招募了802例无EGFR和ALK突变、可切除IIA-IIIB期NSCLC患者1：1随机分配至「度伐利尤单抗联合化疗组」和「安慰剂联合化疗组」。 值得一提的是，招募标准里加入了IIIB期患者，正是临床上那些可切可不切的患者，在该研究里，这部分患者全部走上了手术台，这样通过PASIFIC和AEGEAN两个研究，度伐利尤单抗就能实现从IIA期开始的患者全覆盖。 治疗方案设计为术前4个周期，术后12个周期，实现围手术期治疗。 2022年6月，研究达到了第一个主要终点： 病理学完全缓解率，但这个终点不涉及生存期，所以还需要进一步随访。 2023年3月9日，研究到达了第二个主要终点：无事件生存期（EFS），这个终点相比于前一个要硬核的多，证明了度伐利尤单抗对可切除患者的肿瘤抑制，可以转化为疾病控制，减小复发。且 最新的pCR和mPR数据亦与先前一致。 当然，对于阿斯利康来说，这个试验还远没有结束，最终的结果还是要等OS出来才能完整定义，但我们相信，从EFS到OS，肯定比pCR到EFS要容易的多了。
第一阶段，作为抗HER2的ADC药物，DS-8201先做了HER2阳性乳腺癌，这基本是所有抗HER2药物的第一阵地，在这个战场里，DS-8201头对头击败了上一个革命性的ADC药物T-DM1。 随后进入第二阶段，DS-8201开始兵分两路，一路向着乳腺癌深挖，做HER2低表达乳腺癌适应症；另一路向着其他HER2阳性肿瘤进发，第一站选择了HER2阳性非小细胞肺癌。 这两个适应症，包括T-DM1在内的所有抗HER2药物全部失败，失败的原因大概率就是“精度不够”。HER2阳性乳腺癌和HER2阳性肺癌，虽然都是HER2阳性，但细胞层面表达的HER2基因根本不在一个数量级上，HER2阳性非小细胞肺癌表达的HER2突变基因要少的多。 结果DS-8201不负众望，去年接连获批这两个适应症，奠定了历史第一抗HER2药物。 接着进入第三阶段，相信大部分人都会觉得，DS-8201要继续扩大适应症人群，向三阴性乳腺癌、宫颈癌之类的适应症进发，没想到它来了个跳步，直接上了泛癌种适应症，研究的名字也很霸气：DESTINY-PanTumor，要把胆道、膀胱、宫颈、子宫内膜、卵巢、胰腺癌和其他罕见肿瘤放在一起，一锅端了。 尽管此次公布的只是2期临床研究，选择的是ORR这样的替代终点，但已经展现出了极大的治疗潜力。
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医学的发展是跳跃式的，一个靶点的发现、一项技术的应用、一个产品的诞生，能让一个癌种甚至多个癌种的治疗范式产生变化。 PD-1上市了快10年了，仍然有大量的临床研究在进行，探索着每一个类型患者的最优治疗方案。 而每一个临床结果，无论是成功还是失败，都能激发起科学家们更大的热情，成功则激发了研发者的动力，失败则激发了竞品研发者的动力。 产品上市只代表站在了PK台上，不是终点，而是起点。开发更多适应症，既是药企更上一层楼要渡的劫，也是科学进步要闯过的关。
2、2022 ESMO | 现场点评ADAURA研究：“延迟复发”还是“治愈”？ 3、Herbst RS, Wu YL, John T, Grohe C, Majem M, Wang J, Kato T, Goldman JW, Laktionov K, Kim SW, Yu CJ, Vu HV, Lu S, Lee KY, Mukhametshina G, Akewanlop C, de Marinis F, Bonanno L, Domine M, Shepherd FA, Urban D, Huang X, Bolanos A, Stachowiak M, Tsuboi M. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 31:JCO2202186. doi: 10.1200/JCO.22.02186. Epub ahead of print. PMID: 36720083. 4、全面III期：AZ宣布NSCLC新辅助研究AEGEAN达到主要终点-ONCO修炼手册 封面图来源：网络
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发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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