Vertex制药囊性纤维化巨头地位稳固，持续加码基因疗法

日前，Vertex制药宣布EMA批准Kaftrio（ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor）与Kalydeco（ivacaftor）150mg片剂联合用药方案扩展标签，用于治疗所有年龄≥12岁、囊性纤维化跨膜电导调节子（CFTR）基因中存在至少一个F508del突变的CF患者。此前，该联合用药方案被EMA批准用于治疗年龄≥12岁、CFTR基因中存在一个F508del突变和一个最小功能突变（F/MF）的患者，或存在2个F508del突变（F/F）的CF患者。

囊性纤维化（CF）是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致的罕见遗传性疾病，影响全球约7.5万人。CFTR蛋白是位于细胞膜上的一个氯离子通道，CFTR基因突变会导致上皮细胞无法正常外运CI-，CI-和水聚集于胞内造成大量黏液阻塞全身外分泌腺，导致慢性阻塞性疾病和胰腺功能不全。目前已发现的CFTR基因基因突变大约有2000个，其中绝大多数 CF 患者至少有一个 F508del 突变。

• Kalydeco是获批的首款靶向CFTR缺陷的CF药物，目前在美国被批准用于治疗6岁以上、CFTR基因存在至少单拷贝G551D突变或下列9种非G551D门控突变之一（G178R，S549N，S549R，G551S，G1244E，S1251N，S1255P，G1349D，G970R）的CF患者，2～5岁、CFTR基因携带下列10种突变之一（G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,S1251N, S1255P, S549N, S549R，R117H）的CF患儿，2岁以上、CFTR基因携带携带下列五种突变之一（2789 + 5G-> A，3272-26A-> G，3849 + 10kbC-> T，711 + 3A-> G，E831X）的CF患者，CFTR基因携带其他23种类型突变CF患者，4-6个月、CFTR基因中存在至少一个对Kalydeco治疗有反应的CF婴儿患者，以及≥4个月、携带额外反应性突变的CF患者。在欧洲，Kalydeco被批准用于治疗体重≥5公斤、年龄≥4个月、CFTR基因中存在下列9种突变之一（G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,S1251N, S1255P, S549N，S549R），或CFTR基因中存在R117H突变的CF患者。
• Orkabi由已上市产品Kalydeco（ivacaftor）和lumacaftor组成，在美国被批准用于治疗12岁及以上CFTR基因存在双拷贝F508del突变的CF患者，在欧洲被批准用于治疗2岁以上、CFTR基因中存在双拷贝F508del突变的CF患者。
• Symdeko/Symkevi由tezacaftor和ivacaftor组成，在美国和欧洲被批准用于治疗6岁以上、CFTR基因中携带2个拷贝F508del突变，或CFTR基因中携带1个拷贝F508del突变和下列14种突变之一（P67L，R117C，L206W，R352Q，A455E，D579G，711+3A→G，S945L，S977F，R1070W，D1152H，2789+5G→A，3272-26A→G，3849+10kbC→T）的CF患者，而且2020年12月还在美国被批准用于携带≥6岁、携带额外反应性突变的CF患者。其中该药在美国和加拿大的商品名为Symdeko，在欧洲的商品名为Symkevi。
• Trikafta/Kaftrio由elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor组成，在美国被批准用于治疗年龄≥12岁、CFTR基因中存在至少一个F508del突变、而不论另一个突变类型如何的CF患者，以及CFTR基因存在特定突变且基于体外数据对Trikafta治疗有反应的≥12岁CF患者，其中在美国的商品名为Trikafta，在欧洲的商品名为Kaftrio。

此外，Vertex制药产品管线中还有两款在研CF药物，即VX-561和VX-121/tezacaftor /VX-561。VX-121和tezacaftor旨在通过靶向CFTR蛋白的加工和运输缺陷，增加细胞表面成熟蛋白的数量。VX-561（deutivacaftor）旨在使细胞表面的CFTR蛋白保持更长时间的开放，以改善穿过细胞膜的盐和水的流动，有助于水合和清除气道中的黏液。目前，这两款在研CF药物均处于II期临床试验阶段，其中VX-121/tezacaftor/VX-561还于2020年被FDA授予治疗CF的孤儿药资格。

• 2015年10月，Vertex制药与CRISPR Therapeutics签订合作协议，以发现和开发用于DMD和DM1的基因编辑疗法，CRISPRTherapeutics正在使用其专有的CRISPR / Cas9基因编辑平台开发药物。今年4月，Vertex制药追加9亿美元扩大与CRISPR Therapeutics的合伴关系，开发和商业化镰状细胞病（SCD）和输血依赖的β-地中海贫血（TDT）的潜在治愈性基因治疗，重点是在研产品CTX001。CTX001是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法，正在被开发用于治疗SCD和TDT，是目前临床进度最快的CRISPR基因编辑疗法之一，已经被美国FDA授予用于治疗TDT和SCD的RMAT认定、快速通道和孤儿药资格，被EMA授予治疗SCD的优先药物（PRIME）资格。
• 2019年6月，Vertex制药以10亿美元价格收购ExonicsTherapeutics来加强基因编辑能力，以开发治疗杜氏肌营养不良症（DMD）和1型强直性肌营养不良症（DM1）的基因编辑疗法。
• 2021年4月，Vertex制药与Obsidian Therapeutics达成超13亿美元合作，利用Obsidian的细胞驱动平台（cytoDRiVE®），合作开发可控基因编辑疗法。
• 2020年5月，Vertex 制药与Affinia Therapeutics达成16亿美元战略研究合作关系，以设计新型腺相关病毒（AAV）衣壳，为重症患者提供转化性基因治疗。
• 2020年9月，Vertex制药与Moderna达成合作，探索利用（脂质纳米颗粒）LNP提供治疗CF的基因编辑疗法。
• 2020年12月，Vertex制药与Skyhawk达成22亿美元合作，共同开发可调节RNA剪接的新型小分子药物