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继FDA加速批准Enhertu(德曲妥珠单抗,T-DXd,DS-8201)的泛癌种适应症后,这款靶向HER 2 的 ADC再次带来惊喜。
2024年6月2日,ASCO年会上,Enhertu 又一项III 期 DESTINY-Breast 06研究结果公布。从发布的积极信息来看,Enhertu的适应症或许有望扩展至HER2超低表达(ICH 1+/2+)/几乎不表达(IHC 0)的转移性乳腺癌患者。
简单点说,就是Enhertu的适用范围有望进一步扩大。
从泛癌种到HER 2 更低表达,随着不断扩大的适用范围,2023年刚击败Kadcyla(T-DM1,恩美曲妥珠单抗)成为年度最畅销的ADC药物的Enhertu,或许有望在之后的几年中再创高峰。
DESTINY-Breast06是一项全球、随机、开放标签的III期临床试验。试验在亚洲、欧洲、北美、南美等多个地区招募了866名患者。患者群体中,包括713名HER 2 低表达(IHC 1+或2+/ISH-)转移性乳腺癌患者和153名HER 2 超低表达(IHC 0)转移性乳腺癌患者。
根据官网信息,这些患者在入组前均未接受过化疗,且接受过至少两种内分泌治疗。并且,如果患者接受过内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂,并且在一线治疗后6个月内出现疾病进展,或者曾接受内分泌治疗作为辅助治疗并在24个月内出现疾病复发,这样的患者也同样符合入组条件。
这项III期临床试验旨在评估Enhertu vs 化疗(卡培他滨、紫杉醇、白蛋白紫杉醇)治疗HR+、HER 2 低表达或HER 2 超低表达转移性乳腺癌的疗效与安全性。
试验的主要终点是通过盲法独立中心审查(BICR)评估的HR阳性、HER2低表达患者群体的无进展生存期(PFS)。
关键次要终点包括整体试验人群中(HER2-low 和 HER2-ultralow,即HER 2低表达和HER 2超低表达)根据BICR评估的PFS,HER 2 低表达患者群体和整体试验人群的总生存期(OS)。
试验结果
研究的主要分析结果显示,Enhertu在HR阳性、HER2低表达患者中,与标准化疗相比,患者无进展生存期(PFS)显著改善,Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了38%(HR=0.62;95% CI:0.51-0.74;p<0.0001)。Enhertu组的中位PFS为13.2个月,而化疗组为8.1个月。
在整体试验人群中,Enhertu与化疗相比,疾病进展或死亡风险降低了37%,中位PFS为13.2个月,而化疗组为8.1个月(HR=0.63;95% CI:0.53-0.75;p<0.0001)。
此外,预先指定的探索性分析显示,在HER2低表达和HER2超低表达患者中,PFS的临床显著改善一致。在HER2超低表达患者中,Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了22%,中位PFS为13.2个月,化疗组为8.3个月(HR=0.78;95% CI:0.50-1.21)。在Enhertu组中观察到13例完全缓解,包括9例HER2低表达患者。在HER2超低表达亚组中,Enhertu组有4例完全缓解,而在化疗组中没有观察到完全缓解。
图片来源:阿斯利康官网
目前,试验的总生存期数据尚不成熟。但经过中位18.6个月的随访,HER2低表达患者生存期有一定改善。
DESTINY-Breast 04在前
但DESTINY-Breast 06的结果或许并不那么令人意外。
2022年,DESTINY-Breast 04结果公布。与DESTINY-Breast 06相比,DESTINY-Breast 04最显著的区别是其并未纳入HER2超低表达患者。据悉,DESTINY-Breast 04研究中入组的557例患者中,包括HR阳性患者494例、HR阴性患者63例,所有患者均为HER2低表达状态。基于 DESTINY-Breast 04 试验的结果,Enhertu 已在 60 多个国家获批用于治疗HER2 低表达乳腺癌成年患者。
Erica Mayer博士(乳腺癌专家,丹娜法伯癌症研究所)表示,“DESTINY-Breast 06的结果令人振奋,但正如数据显示的结果一样,与传统化疗相比,Enhertu在治疗中具有更显著的具体毒性。” 并暗示这款药可能并不适用于每一位患者。
根据披露信息,接受治疗的所有患者中,有11.3%(49名)的患者发生了间质性肺病(ILD)或肺炎,虽然大部分仅为1级或2级,但与对照组0.2%的2级ILD发生率相比,差异显著。
值得注意的是,ILD是这款ADC药物在试验中已知的安全隐患,早先同样出现在DESTINY-Breast 04试验中,发生率为12.1%,由ILD导致的死亡率为0.8%。
前后对比而言,DESTINY-Breast 06的安全性结果与DESTINY-Breast 04并无明显差异。
但相较之下,随着应用至更早期治疗中,疗效的确是有所降低。在DESTINY-Breast 04中,Enhertu实现了50%的PFS改善和36%死亡率降低。
如何正确识别HER2低表达患者
目前,HER2表达水平通常通过免疫组化(IHC)来确定,主要是利用免疫化学染色组织,可视化目标组织生物标志物,然后通过显微镜观察,根据细胞膜上染色的强度和比例对HER2表达水平进行评估。一般分为以下四个等级:
-
IHC 0:无染色或膜染色<10%的肿瘤细胞。 -
IHC 1+:弱膜染色在>10%的肿瘤细胞中可见。 -
IHC 2+:不完全的、弱到中等强度的膜染色在>10%的肿瘤细胞中,或者强膜染色在<10%的肿瘤细胞中。 -
IHC 3+:强、完整膜染色在>10%的肿瘤细胞中。
从上述等级定义也能够想象到,在显微镜镜头下,IHC 1+和IHC 0 之间就是“能看到一点点微弱的膜染色”与“看不到”的区别,很微妙。
在肉眼观察下,这种微妙的区别能否被观察者正确捕捉到,不同观察者间观察精密度的差异如何避免,这对Enhertu的适应症在临床治疗中的拓展应用来讲的确是个难题。
参考资料:
1.AstraZeneca’s Enhertu looks to make history again with HER2-ultralow (fiercepharma.com)
3.其他公开资料
封面图来源:pixabay
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