国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？

siRNA有望成为继小分子和抗体药物后最有希望开发出新药的药物。

国内创新药市场内卷和同质化现象严重，在资本的寒冬下，想要在市场有一席之地也许不能冲进赛道拥挤的小分子领域，也许在siRNA药物领域可以博出一番天地。

小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），也被称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA。RNAi（RNA干扰）是一种基因沉默的自然细胞过程，代表了当今生物学和药物开发中最有前途和快速发展的前沿之一。它的发现被誉为“每十年左右发生一次的重大科学突破”，并获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。

与化学药或抗体相比，siRNA 药物的首要优点在于平台特性。只需重新排列四种核酸碱基A、G、C、T（U）的顺序，就可以快速开发出成新的药物，同时其筛选和开发耗时远小于化药和抗体药，与基因组DNA水平的治疗相比，核酸药物没有基因整合的风险，在治疗时间节点上也比较灵活，在不需要治疗的时候可以停止用药。

另外，和通常药物靶向下游的蛋白质不同，siRNA 靶向的是上游的 mRNA。所以它能够靶向很多小分子和单抗无法成药的靶点，比如 AAT、 APOC3、 DMPK、 HTT 以及几十种三核苷酸重复疾病（trinucleotide repeat disorders）的靶点。

然而 siRNA 药物的开发并不一帆风顺。早期siRNA药物存在易被核酸酶降解、肾清除率高，脱靶效应明显等问题。这导致了众多制药公司如罗氏、默沙东、诺华、辉瑞等相继退出该领域。

然而，2018年8月，FDA批准了第一个siRNA治疗药物ONPATTRO™（Patisiran），也是首个非病毒载体给药系统的基因治疗药物，用于治疗经甲状腺素介导的淀粉样变性。这极大的鼓舞了从事于这一领域开发的信心，为其他siRNA药物指引了前路。

siRNA作用机制

国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？

RNA干扰（RNAi）是外源基因入侵的天然防御机制。RNAi模式，例如siRNA和miRNA，可以通过介导靶向mRNA降解（用于siRNA和miRNA）或mRNA翻译抑制（针对miRNA）以序列特异性方式敲低靶基因的表达。

通过RNAi进行基因沉默的过程发生在细胞质上。首先，双链RNA（dsRNA）通过核酸内切酶Dicer蛋白被切割成小的dsRNA片段（siRNA）。随后，siRNA与Argonaute-2（AGO2）蛋白结合，Argonaute-2蛋白被认为是称为RNA诱导沉默复合物“RISC”的多蛋白复合物的核心，随后将siRNA分离成两条单链：引导链（guide strand）和乘客链（passenger strand）。然后，乘客链被降解，而引导链-RISC复合物与互补的靶向mRNA连接并将其破坏成非功能性部分，从而阻断靶蛋白的翻译（图1）¹^-3。

国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？图1. siRNA作用机制

优化siRNA输送系统的策略

国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？

siRNA最关键的一步就是靶向递送，需要开发安全、有效和稳定的靶向输送系统，可以分为三种主要策略：化学修饰，生物偶联和载体介导的囊泡¹。

化学修饰包括2′位修饰，磷酸盐键修饰，核糖环修饰和核碱基修饰等；
生物偶联包括抗体偶联的siRNA（ARCs，图2）4，肽偶联的siRNA（PCS），适配体偶联的siRNA（APCS），脂质偶联的siRNA（LCS），碳水化合物偶联的siRNA（CCS）和siRNA的动态聚偶联物；

图2. 抗体-siRNA偶联物的示意图（ARCs）
载体介导的囊泡包括树枝状聚合物，脂质体，固体脂质纳米颗粒（SLN）和聚合物纳米颗粒等。

拥有5款上市siRNA药物的龙头企业Alnylam

国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？

截止目前，全球已上市5款 siRNA 疗法，这些疗法均由 Alnylam开发或参与开发，siRNA 疗法市场几乎被 Alnylam 垄断，这为公司带来了相当丰厚的经济收入。

Alnylam（纳斯达克股票代码：ALNY）总部位于马萨诸塞州剑桥市，致力于将RNA干扰（RNAi）转化为一类全新的创新药物，目前专注于四个治疗领域的RNAi的创新药物的研究：遗传药物，心血管疾病，传染病，中枢神经系统（CNS）和眼病。

Alnylam 2022年度业绩报告显示2022年全年净产品收入8.94亿美元，同比35%（按固定汇率计算为43%），其中公司的重磅RNAi药物ONPATTRO (patisiran)在2022年营收5.58亿美元（约为37.8亿人民币），同比增长17.5%。

Alnylam被批准上市的5款RNAi治疗产品分别是ONPATTRO®（patisiran），GIVLAARI®（givosiran），OXLUMO®（lumasiran），AMVUTTRA®（vutrisiran）和Leqvio®（inclisiran）。Leqvio®正在由Alnylam的合作伙伴Novartis开发和商业化。

同时他们成功解决了siRNA药物的递送难题。其研发的升级版N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共轭连接技术，实现了肝细胞靶向作用，解决了脱靶副作用。该技术通过在siRNA上链接三价的GalNAc分子，让药物能与肝细胞上高度表达的糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合。

除了已经上市的5款siRNA药物之外，Alnylam也在积极探索它们新的适应症以及开发新的产品，未来计划如下：

Alnylam正在探索Patisiran新的适应症，该公司计划2023年底获得FDA批准，用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病；
Alnylam也在探索Vutrisiran用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病。该公司计划2023年初报告一年两次给药方案评估数据以及在2023年初提交一年两次给药方案的补充新药申请（sNDA）；
ALN-TTRsc04，一种正在开发的用于治疗ATTR淀粉样变性的在研RNAi疗法。Alnylam计划在2023年底报告第一阶段的顶线结果；
Zilebesiran，一种正在开发的用于治疗高血压的研究性RNAi疗法。Alnylam计划2023年初完成 KARDIA-2临床2期的注册，在2023 年年中报告 KARDIA-1 临床2期研究的顶线结果以及在 2023 年底或前后报告 KARDIA-2临床2期研究的顶线结果；
ALN-APP，一种正在开发的用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的研究性RNAi疗法。Alnylam计划在 2023 年初报告第一阶段的顶线结果；
ALN-KHK，一种正在开发的用于治疗2型糖尿病的RNAi研究疗法。Alnylam计划在2023年初启动1期研究，在2023年底报告第一阶段的顶线结果；
公司还计划继续推进其针对多种组织类型表达基因的研究性RNAi疗法的临床前产品组合，并计划在2023年从其有机产品引擎推进2-4个新的研究性新药（IND）申请。

与此同时，Alnylam还与赛诺菲，再生元开展合作项目，公司目前蓬勃发展前有被批准上市的siRNA药物，后有蓄势待发的临床研究项目。

国外除了Alnylam以外，Arrowhead和Dicerna Pharmaceuticals（2021年被诺和诺德收购）等公司也投身于siRNA的开发。

聚焦国内，目前暂无 siRNA 药物上市，大多处于均临床和临床前研究阶段，代表企业有圣诺制药和苏州瑞博等。

国内小核酸第一股圣诺制药

国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？

圣诺制药（Sirnaomics）是在中国及美国均占有重要市场地位的首家及唯一一家临床阶段RNA疗法生物制药公司，2007年在美国创立圣诺制药，2008年成立苏州圣诺制药，正为广泛的传染病、罕见病及肿瘤适应症开发RNAi疗法及疫苗。

圣诺制药致力于发现新颖的siRNA药物以及改进递送平台。除多肽纳米颗粒（PNP）及新型GalNAc RNAi递送平台外，圣诺制药还在开发的许多高度创新递送平台，包括先进的siRNA药物偶联物、PNP及PLNP的mRNA制剂以及通过气道递送进行肿瘤靶向及呼吸道病毒治疗。

圣诺医药基于技术平台开发管线的整体策略分为两部分：一是利用 PNP 递送技术开发针对肿瘤和纤维化疾病的 siRNA 疗法；二是利用具有独特知识产权的二代 GalNAc 推出肝靶向 siRNA 药物，从而确保公司资产长期稳定的发展。

圣诺制药代表性产品STP705和STP707（表1）5。STP705是一种siRNA疗法，利用双靶向抑制特性和PNP增强递送来直接敲低TGF-β1和COX-2基因表达。该候选产品已获得FDA和NMPA的多项IND批准，包括用于治疗胆管癌、非黑色素瘤皮肤癌和增生性瘢痕。

STP705还获得了治疗胆管癌和原发性硬化性胆管炎的孤儿药资格。STP705目前针对不同的适应症进行了七项临床试验：一项针对鳞状细胞原位癌（isSCC）的IIb期临床试验、一项治疗基底细胞癌（BCC）的II期临床试验、一项治疗瘢痕疙瘩的I/II期临床试验、一项治疗增生性瘢痕的I/II期临床试验、一项治疗面部isSCC的I/II期临床试验、一项治疗肝癌的I期临床试验以及一项用于医学美容的I期临床试验。

2022年8月29日，圣诺制药核心产品STP705在治疗皮肤基底细胞癌Ⅱ期临床试验组别中实现100%完全清除。

另一款核心产品为STP707，适应症包括多发实体瘤、转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和肝癌等疾病。

STP705和STP707均为潜在的首创双靶向RNAi疗法，可同时抑制TGF-β1及COX-2，从而在皮肤癌、肝癌及纤维化适应症中发挥较高治疗效力。

公司管线包含十多种处于临床前及临床阶段候选产品，适应症覆盖肿瘤学、纤维化、医美、抗病毒物质及GalNAc-RNAi触发器几大领域（表1）。

表1. 圣诺制药进入临床试验的研发管线

国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？

该公司利用多肽纳米导入技术结合 siRNA 双靶点药物设计，通过靶向肿瘤微环境中的靶点调节和控制，开发创新药，拥有多种临床前和临床在研产品，希望STP705或STP707能早日上市造福人类。

拥有RIBO-GalSTAR®肝靶向递送技术的苏州瑞博生物

国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？

苏州瑞博生物技术股份有限公司（瑞博生物）成立于2007年，公司专注于小核酸创新技术和小核酸药物研究开发。

公司对标国际小核酸技术的创新前沿，建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药物生物分析、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期，成为公司不断推出小核酸药物新品种的利器。

自主研发的高效长效小核酸药物递送技术RIBO-GalSTAR®肝靶向递送技术达到国际水平。通过自主创新和国际合作打造了丰富的小核酸药物研发品种管线，涉及的疾病领域包括感染性疾病，代谢类疾病，血液系统疾病，罕见病和眼科疾病等。

研发管线中，进展最快的是针对Caspase 2的RBD1007，用于非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的治疗，目前已处于临床三期阶段；此外，针对2型糖尿病的RBD4988、针对乙肝的RBD1016处于临床二期阶段（表2）6。

2022年1月18日，该公司宣布首款自主研发的在研乙肝创新药 RBD1016（SR016）在澳洲的Ia期研究完成，表现出良好安全性及耐受性。

2022年9月19日，国家药品监督管理局（NMPA）批准瑞博生物自主研发以PCSK9为靶点拟通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）而达到降血脂目的的小核酸药物（RBD7022注射液）在中国开展首次人体临床试验。

2022年11月21日，该公司宣布瑞博生物自主研发靶向肝细胞APOC3 （载脂蛋白C3）靶点，针对高甘油三酯血症 (HTG) 和家族性乳糜微粒血症（FCS）的小核酸药物（RBD5044注射液）近日已在澳大利亚启动首次人体临床试验。

2023年2月6日，该公司宣布，瑞博生物自主研发的靶向FXI（XI因子）的抗血栓小核酸药物（RBD4059注射液）已在澳大利亚获得HREC批准，将于近日启动首次人体临床试验。

表2. 苏州瑞博生物进入临床试验的研发管线

国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？

除了这些已经进入临床试验的产品，还有很多正在进行IND申请或者临床前在研产品，如针对vWF靶点治疗血友病A使用适配体技术平台的产品RBD2018正在进行IND申请准备，以及临床前针对ANGPTL3靶点治疗高血脂症使用RIBO-GalSTAR®技术平台的产品RBD3045等，还有很多未披露靶点的临床前在研产品。

该公司再2022年7月刚完成了4000万美元的E1轮融资，主要由磐霖资本、三一创新基金等现有股东、以及本轮新增机构和个人投资者共同投资完成。

手握这么多研发产品，相信该公司会有一个蓬勃发展的未来。

国内siRNA药物尚处于早期，发展潜力巨大

国内企业能否在siRNA药物领域分一杯羹？

受限于递送技术尚不成熟，目前siRNA药物靶点仍主要局限于肝脏组织，适应症更多集中在遗传病、罕见病以及个别肝相关慢性疾病，覆盖患者群体规模较小，市场仍处于刚刚起步阶段。以siRNA药物为首的新型核酸疗法拥有巨大潜能，即使是目前局限于肝靶点的阶段，应用前景也不可估量，尤其是在降脂降压等慢性病领域。一旦突破肝靶向限制，其广泛应用场景将带来可观市场空间，而在肿瘤治疗方面，未来需求及发展空间巨大。

References：

Alshaer W, Zureigat H, Al Karaki A, et al. siRNA: mechanism of action, challenges, and therapeutic approaches. Eur J Pharmacol. 2021;916:174178.
Okamura K, Ishizuka A, Siomi H, et al. Distinct roles for Argonaute proteins in small RNA-directed RNA cleavage pathways. Genes Dev. 2004;18(14):1655–1666.
Ahmed Khaled Abosalha, Waqar Ahmad, Jacqueline Boyajian, Paromita Islam, Merry Ghebretatios, Sabrina Schaly, Rahul Thareja, Karan Arora and Satya Prakash, A comprehensive update of siRNA delivery design strategies for targeted and effective gene silencing in gene therapy and other applications, EXPERT OPINION ON DRUG DISCOVERY, 2023, VOL. 18, NO. 2, 149–161.
Shijie Jin, Yanping Sun, Xiao Liang, Xinyu Gu, Jiangtao Ning, Yingchun Xu, Shuqing Chen and Liqiang Pan, Emerging new therapeutic antibody derivatives for cancer treatment, Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:39
Https://sirnaomics.com/cn/
Https://www.ribolia.com