FDA双特异性抗体研发项目指南草案中文译文

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药时代编者按：

2019年4月16日，FDA发布了《Bispecific Antibody Development Programs | Guidance for Industry | Draft Guidance》

药时代对这一重要文件进行了编译，与业界分享，希望助微薄之力！

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FDA双特异性抗体研发项目指南草案中文译文

本指导文件仅供征求意见之用。

该指南草案最终定稿后，将代表美国食品药品监督管理局（FDA）对该主题的当前看法。它不赋予任何人任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。如果替代方法满足适用法规和规定的要求，您可以使用替代方法。欢迎联系负责本指南的FDA工作人员详细讨论。

有关该草案文件的意见和建议应在本文件发布后的60天内提交至https://www.regulations.gov。

（一）前言

本指南为致力于双特异性抗体（以下简称“双抗”）开发的行业和其它各方提供建议。内容包括FDA对双抗开发项目的一般考虑和建议，以及围绕双抗开发项目需要考虑的法规、质量、非临床和临床因素。本指南不讨论其它多靶点疗法的开发因素，包括：单克隆抗体组合、抗体混合物、多克隆抗体。虽然本指南聚焦双抗，本指南中讨论的原则也可适用于其它类型双特异性蛋白质产品的开发。

本指南重点关注双抗的监管和科学角度的总体规划，而不是针对某个特定双抗的开发。FDA鼓励行业和其它利益相关者与FDA讨论他们各自的双抗开发项目。

一般而言，FDA的指导文件并未建立法律上可执行的责任。相反，指南描述了FDA目前对某一主题的看法，应仅视为建议，除非引用了具体的法规或法律条款。在FDA指南中使用“应该”一词意味着建议或推荐某些内容，但不是必需的。

（二）背景

A. 单克隆抗体和双特异抗体的开发

自1986年第一个治疗性单克隆抗体（以下简称“单抗”）商业化以来，单克隆抗体已成为治疗各种疾病和适应症的重要组成部分，包括但不限于癌症、自身免疫和传染病以及炎症 (Ecker et al. 2015)。用于评估单抗的监管途径已经很成熟，但是靶向多于一种抗原的抗体产品需要额外的指南。科学技术的进步和行业对组合靶点新疗法的兴趣导致双抗的开发，这些抗体是基因工程化的重组抗体，由两个不同的结合结构域组成，能够结合两种不同的抗原或同一抗原的两个不同表位 (Brinkmann and Kontermann 2017; Kontermann 2012)。

在特定疾病的治疗策略中使用两个靶点通常有很强的科学依据。双抗可以用一个药物靶向多个改变疾病的分子，可能优于联合疗法或使用抗体混合物。通过将效应细胞递送至特定靶点而重新靶向免疫细胞，或通过多个靶点的参与实现协同功效的可能性使得双抗有潜力促进抗体疗法的进一步发展 (Suresh et al. 2014; Kontermann 2012)。在开发双抗中存在许多挑战，其中之一可能是由新表位引起的显着免疫原性。本指南探讨这些问题，提供关于支持双抗获批所需数据类型的建议。

B. 一般考量

FDA预计用于预防、治疗或诊断疾病的双抗将会陆续出现，每种抗体都对特定产品和目标适应症有独特的考虑。这些双抗可以分为两大类：

(1) 桥接两种靶细胞的双抗（例如，将免疫效应细胞与特定肿瘤相关抗原紧密接触以促进对癌细胞的消灭的双抗）。

(2) 不结合两种靶细胞的双抗（例如，靶向两种可溶性细胞因子或结合同一肿瘤或病毒抗原的不同表位的双抗）。在该类别中，可能不需要双抗同时结合两个靶点而产生疗效。

在每个类别中，双抗开发项目都有各自特殊的考虑因素，包括确定两个靶点是否需要同时参与，确定每个臂对其靶点的亲和力、结合和分离的速率，以及确定在结合两个靶点时潜在的协同作用。

FDA希望每个特定双抗的开发都有一个科学依据来支持，例如，靶点、作用机制、与类似的单抗产品和可用疗法相比剂量减少或安全性性和/或疗效增加。为支持科学依据而提供的数据将取决于具体情况，可能来自于临床研究，或动物研究，或体外测试。

C. 监管考量

FDA对人用固定组合处方药的规定（21 CFR 300.50）不适用于双抗的开发，因为双抗是单一分子。通常情况下，FDA不要求将双抗与针对相同抗原靶点的获批的单抗药物进行比较以评估双抗的风险/效益（参见该文件的第III.C.2节：临床研究指南），但个别情况除外。

双抗受制于所有其它监管生物制品（包括管理产品的开发、测试和批准）的相关法律和法规。有关特定双抗的法规要求的问题应提交给相应的FDA临床审评部门。

（三）科学考量

双抗开发项目在许多方面与单抗开发项目类似。本节讨论双抗的独特性，包括化学、制造和控制（CMC）、非临床和临床药理学，和临床开发。

A. CMC质量考虑因素

双抗可以以许多种不同的形式存在，从串联单价结合片段，到基于免疫球蛋白G（IgG）的抗体，后者包含更多的抗原结合结构域。这些不同的形式使得设计双抗以匹配所提出的作用机制和预期的临床应用成为可能 (Spiess et al. 2015)。

对于不同形式的双抗，可能存在独特的开发考虑因素，例如稳定性和产量，但通常应该根据单抗开发的标准对双抗产品进行表征，对其制造工艺进行开发。药物研究者应该研究可能影响药理学的质量属性，如：抗原特异性、亲和力、结合速率、分离速率、亲合力（针对靶向同一细胞上两个分子的双抗）、效力、与工艺有关的杂质、片段/同源二聚体、稳定性、半衰期。例如，体外和体内药理学研究可以提供关于每个靶点的相对结合活性和结合和分离速率的信息。早期的体外研究可以为选择具有最佳亲和力和稳定性的接合构建体提供信息。应评估同源二聚体的相对量。这对于效应细胞接合构建体尤其重要，其中抗CD3或抗Fc接合臂的同源二聚体可导致细胞因子释放。此外，也要评估可能潜在地导致免疫原性增加的分子结构。

B. 非临床考虑因素

通常需要开展非临床研究来表征双抗的药理学和毒理学。非临床研究项目的范围包括药理学研究、毒理学研究的物种选择、一般毒理学和生殖毒理学，预计与针对单一靶点的单抗的范围相似。非临床模型应考虑每个靶点的表达谱和特异性，以便为双抗设计适当的毒理学评估计划。如果有的话，可能需要考虑与双抗特定成分相关的潜在安全问题。然而，FDA通常不期望在双抗和单抗之间进行比较性安全性评估。

体外和体内药理学研究也可能生成支持双抗的科学依据的非临床数据，例如，与单抗相比，阻断两个靶点产生加和性或协同效应；同时交联两种受体显示单一特异性产品无法实现的功效；激活剂产品显示出预期的免疫系统激活。这些研究也可用于选择首次人体试验（FIH）剂量。

总而言之，支持临床试验起始剂量安全性的标准对非临床方法适用。对于具有激活特性的双抗，应考虑使用最低预期生物效应水平（MABEL）选择初始剂量。我们建议与FDA临床审评部门讨论如何选择剂量。

C. 临床考虑因素

1. 临床药理学研究

双抗开发项目所需的临床药理学研究与单抗和其它治疗性蛋白质产品的相似。药效学（PD）评估可能需要考虑与每个靶点的结合。

由于双抗可能以生物活性和非活性形式的混合物存在，因此鉴定与药代动力学（PK）/ 药效动力学（PD）评估最具药理学相关性的双抗形式并相应开发经验证的测定方法非常重要。有时可能需要不止一种分析测试来量化结合的和未结合的双抗的总体水平 (Trivedi et al. 2017)。

双抗具有多个结构域，它们以不同方式起作用以介导临床功效。对一个域的免疫应答可以抑制特定功能，而其它功能不受影响。对双抗的免疫应答的检测可能需要开发多种分析方法来测量对不同结构域的免疫应答。FDA鼓励开发者与FDA讨论针对特定别产品的临床药理学开发计划。

2. 临床研究

在许多情况下，临床研究将双抗和标准疗法或安慰剂进行对比。如果已获批的疗法与双抗靶向相同的抗原，则有可能需要进行比较双抗与单抗的临床研究。

将双抗与针对相同抗原靶点的获批的单抗药品进行比较的临床试验可以评估双抗的风险/效益。如果这些研究可以提供关于双抗的疗效或安全性的有价值信息，FDA可以相应要求。

例如，如果基于动物/早期人体试验，两种靶点都被预计具有免疫抑制性，喻示独特的或更大的安全性问题，则将双抗与获批的单抗进行比较的试验可能是合适的。此外，如果担心双抗的两个靶点中只有一个与药效相关，那么与对应的单抗药物进行比较的试验可能是有用的。为支持批准而进行的研究将取决于具体靶点和其它临床考虑因素。FDA鼓励双抗开发者与FDA相应临床审评部门讨论其具体产品的开发项目。

参考文献：

Brinkmann, U and RE Kontermann, 2017, The Making of Bispecific Antibodies, MAbs;Feb/Mar; 9(2):182–212, doi: 10.1080/19420862.2016.1268307.
Ecker, DM, SD Jones, and HL Levine, 2015, The Therapeutic Monoclonal Antibody Market,MAbs, 7(1):9–14, doi: 10.4161/19420862.2015.989042.
Kontermann R, 2012, Dual Targeting Strategies With Bispecific Antibodies, MAbs, Mar-Apr;4(2):182–197, doi: 10.4161/mabs.4.2.19000.
Spiess, C, Q Zhai, and PJ Carter, 2015, Alternative Molecular Formats and TherapeuticApplications for Bispecific Antibodies, Mol Immunol, Oct; 67(2 Pt A):95–106, doi:10.1016/j.molimm.2015.01.003.
Suresh, T, LX Lee, J Joshi, and SK Barta, 2014, New Antibody Approaches to Lymphoma Therapy, J Hematol Oncol, Sep 9; 7:58, doi: 10.1186/s13045-014-0058-4.
Trivedi, A, S Stienen, M Zhu, H Li, T Yraszeck, J Gibbs, T Heath, R Loberg, and S Kasichayanula, 2017, Clinical Pharmacology and Translational Aspects of Bispecific Antibodies,Clin Transl Sci, May; 10(3):147–162, doi: 10.1111/cts.12459.