猎场之后猎药!人工智能将帮助人类发现更多好药!

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目前,将一种新药推向市场需要花费25亿美元和十多年时间,进入I期临床试验的药物中只有十分之一能够到达患者手中。许多业内人士认为这种趋势是不可持续的,变化是不可避免的。正如Benevolent AI首席执行官Jackie Hunter所说:“付款人不愿意为药品和药物研发中的失败掏腰包,所以商业模式必须有所改变,人工智能为我们提供了一个机会

制药业已经开始投资于人工智能(Artificial Intelligence,AI)。2017年许多大型制药公司与AI初创公司合作开发更好的诊断方式或生物标志物,确定药物靶点和设计新药物。但是第一批AI设计的药物什么时候会上市,AI会不会永久地改变制药业和药物的发现呢

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Source:Ikon Images / Oliver Burston

位于马里兰州巴尔的摩的人工智能初创公司Insilico Medicine的首席执行官Alex Zhavoronkov认为,特斯拉的自驾车在2015年首次亮相,一定程度上最终让制药行业认真对待人工智能。他说特斯拉证明人工智能真的是可行的,在过去的几年里,制药业的投资水龙头已经开始开启,资金源源流出,与持续的技术进步齐头并进。Zhavoronkov说:“以前,一些新东西的出现需要半年的时间,但是现在他的团队每个星期都会向他传递一条让他禁不住“哇”的信息。现在的问题是,第一批人工智能设计的药物将会何时进入市场,AI是否会改变药物发现的过程?”

2017年,许多大型制药公司与AI初创公司合作:位于英国剑桥的阿斯利康(Astra Zeneca)与位于马萨诸塞州波士顿的生物制药公司Berg合作,寻找神经疾病的生物标志物和药物; 位于加利福尼亚州的罗氏子公司基因泰克Genentech)与位于马萨诸塞州剑桥的GNS Healthcare合作,利用其AI平台分析肿瘤疗法; 日本制药巨头Takeda与加州的Numerate公司合作确定来发现并提供了多个临床候选药物。

总部位于英国布伦特福德的葛兰素史克公司(GSK)也开始加入这场AI大战。在2017年夏天,它宣布与苏格兰人工智能专家Exscientia合作,致力于发现多达10个疾病相关的靶点,与Zhavoronkov的Insilico医药合作来测试其算法。最重要的是,葛兰素史克是首批建立自己的AI部门的大型制药公司之一。新部门负责人John Baldoni表示:“利用现代超级计算机和机器学习的力量,将使我们能够以更低的成本更快地开发药物。”

Exchientia公司在2012年从英国邓迪大学(University of Dundee)分拆出来,首席执行官Andrew Hopkins说:“基于对技术的验证,人们现在看到了真正的潜力。” 该公司2015年与日本住友大日本制药公司(Sumitomo Dainippon Pharma)合作开展精神病药物项目Hopkins评论说,“这个项目取得了令人难以置信的成功,” 整个项目从一个靶点和一个产品概况开始,在12个月内我们发现和优化了一个候选药物。” 他们在合成少于400种化合物的情况下实现了这一目标。

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Courtesy of Andrew Hopkins

Hopkins表示,制药公司面临的主要挑战之一不仅仅是技术,而是将人、机器和流程结合起来,开发新技术。

AI的历史

人工智能的历史可以追溯到20世纪50年代。很长一段时间,它被视为一个梦想家的天堂,但是在1997年,当IBM的深蓝计算机能够击败国际象棋冠军Garry Kasparov时,这一切开始发生变化。到2011年,IBM新的Watson(沃森)超级计算机能够在美国的游戏节目Jeopardy中赢得100万美元的奖金。从那时起,沃森已经扩展到医疗保健和药物发现领域,包括2016年与辉瑞公司的合作,以加速免疫肿瘤学领域的药物发现。不过,评委还不清楚,沃森能否达到IBM为之设定的预期高度。

人工智能在药物研发方面很有用,其中一个就是大数据的可用性。术语“大数据”描述可用于查找新关联和模式的大型数据集。在医学方面,这包括“组学”数据,这些数据提供大量关于基因、蛋白质、代谢物及其生物学功能的信息。此外,二十世纪九十年代开发的组合化学和高通量筛选能力已经产生了许多分子结构、药理学和生物活性以及安全性数据的公共和专有数据库。现在我们拥有的数据比人脑在一生中可以解释的还要多。

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Courtesy of Alex Zhavoronkov

人工智能初创企业Insilico Medicine首席执行官Alex Zhavoronkov认为,在不久的将来,人类智力在许多情况下将变得无关紧要。

另一个显著的进步是AI方法。Zhavoronkov解释说:这项技术最近刚刚起步,这主要是由于在图像识别和自主驾驶方面展现出超人的精确度的深度学习方面的进步。深度学习描述了机器学习的最高级形式——当暴露于数据集时,系统能够有效地提高性能或者 “学习”。过去几年发展起来的深度学习方法使用了多层次的“神经网络”,它大致模仿了大脑外层神经元的排列。他们从数据中“学习”,基本上可以对自己进行编程。这种深度学习现在也与强化学习相结合,机器通过反复试验学习,而不是依赖大数据集。

这项技术最近刚刚起步,主要是由于深度学习的进步,在图像识别和自动驾驶方面表现出超人的精确度。

人工智能与药物发现

人工智能现在正在被药物开发者以多种方式使用——开发更好的诊断或生物标志物; 确定药物靶点; 并设计新的药物。最广泛的用途之一是老药新用——寻找现有药物或处于后期研究的候选药物的新用途。迄今为止欧洲最大的人工智能初创公司Benevolent AI的首席执行官Jackie Hunter解释说:“当你启动针对另一个适应症的II期临床试验时,你不必重复所有的I期试验和所有的毒理学试验,因此可以加速药物开发的进程。” 该公司成立于2013年,正在研究老药新用,同时开发自己的临床管线。

Benevolent AI的策略是使用文本数据挖掘来分析专利和其它遗传和生物信息。Hunter说:我们使用自然语言处理和人工智能功能来从这个信息库中推断这些实体之间的关系。他们创建了大量的“知识图”——拥有10亿以上关系的动态地图——类似于显示连接的航空公司路线图。这些可以导致识别新的链接。亨特用早期元素周期表举例说明,它帮助人们发现了新的化合物。 “当第一次描述的时候,存在差距,因为当时存在着他们不知道的元素。” Benevolent用它的图表找出类似的知识差距,并由此提出新的假设。

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Courtesy of Jackie Hunter

Hunter说,一个好处是它是一种不依赖于疾病的方法,可以对科学数据进行公正的观察。 “很多时候,特别是在制药公司里,学术界亦然,人们都非常关注某个特定的疾病领域。他们受到这个疾病领域的限制,自己产生很可能被他们以前的工作导致偏颇的假设。我们的平台所提供的假设是没有这种偏见的。”

Exscientia也正在使用它的AI平台进行表型药物发现——在没有任何关于生物学靶点的知识的前提之下,在细胞或动物模型中试验以筛选出能够引起预期变化的化合物。Hopkins说:“当分析非常复杂的数据集以获得高含量的表型药物发现时,我们开始看到人工智能可以超越人类。” 通过测试每个新设计的化合物,并将其与预期性能相比,与其它分子进行比较,研究人员能够快速推进化合物设计。

当分析非常复杂的数据集以获得高含量的表型药物发现时,我们开始看到AI可以超越人类。

猎药

寻找和选择成功的新药分子是药物发现中最棘手的部分之一,因为所谓的“化学空间”有着巨大的尺寸,“化学空间“是潜在的药理活性分子的整个目录。据估计,这个化学空间约为10的60次方个分子——超过了宇宙中的恒星数量——表明了这个任务的艰巨性。合成分子是一个耗时的过程。Hunter说,使用AI可以使Benevolent AI合成的分子少,但性能更有保证,从而更快地获得临床候选药物。

Insilico Medicine正在将它称为“下一代人工智能”用于解决这一问题。 Zhavoronkov在加盟位于马里兰州巴尔的摩的约翰霍普金斯大学而转入生物技术领域之前,曾在图像处理领域有着成功的职业生涯,在2014年推出了Insilico Medicine。该公司专注于长寿研究,并利用深度学习开发癌症和衰老的生物标志物,使用来自数百万个样品的基因以及RNA表达数据。

该公司设计药物分子的能力来自其在生成对抗性网络(GAN)上的工作。这是Google的人工智能团队Google Brain在2014年开发的一种深度学习形式。该技术已被用于从文本描述中生成照片般逼真的图片。这种AI不是仅仅分析数据,而是能够以真实数据为模型“模拟”或者创建新的数据。“我们是世界上第一个真正证明我们可以使用GAN来产生分子的团体”,Zhavoronkov评论说,他在2016年展示了Insilico的方法。“[GAN]技术本质上是两个深度神经网络之间的对抗性游戏,” 他解释说。一个深度神经网络迭代地评估另一个的输出,并且在该对抗游戏中,两个网络学习如何产生更完美的对象,在这种情况下即是完美的分子。

Insilico也在使用另一种下一代AI方法——强化学习。这种方法的好处是减少了对大数据集的学习的依赖。2017年10月,谷歌在2014年收购的AI公司DeepMind的最新软件AlphaGo Zero在古代战略游戏围棋上展现了其技术实力。它能够以100-0击败自己的前一代AlphaGo,而AlphaGo也击败了人类。与AlphaGo Zero不同之处在于,它仅从规则、目标(获胜)和获胜的积极反馈中自我教导。获得成功的“奖励”可以使软件优化其性能,更加减少现有数据对它的限制——它本质上是学习策略,而不仅仅是信息模式。Zhailonkov在Insilico的团队正在应用强化学习,以使其网络能够识别药物分子设计中的某些策略。

现在还处于早期,但人工智能的新方法似乎正在解决之前不可能解决的问题。Zhavoronkov的团队设计的算法能够重建半满数据集中缺失的特征,并解释复杂数据中正常轮廓和病变轮廓的差异。Insilico科学家Polina Mamoshina正在与牛津大学的计算心血管研究小组合作,看AI是否能够设计副作用较小的药物。例如,已知一些癌症药物会导致永久的心血管损伤。使用与不同药物孵育的细胞的基因表达数据,Mamoshina正在训练AI算法以识别心脏毒性和非心脏毒性药物。

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Courtesy of Polina Mamoshina

Insilico科学家Polina Mamoshina正在与牛津大学的计算心血管研究小组合作,看AI是否能够设计副作用较小的药物

目前,Insilico正在将其AI设计的分子与化学家们所设计的分子进行对比,这是Zhavoronkov所描述的图灵测试版本。Chemistry.AI是2017年11月发布的一项新的在线实验,目的是分析药物化学家对使用这两种方法开发的药物分子的大脑反应。Zhavoronkov的研究小组利用移动脑电图技术,希望能够掌握隐性知识,这些知识帮助有经验的药物化学家通过观察其结构和数值特性来确定有前途的候选药物。它也在寻找化学家偏爱的药物分子类型的偏见迹象,这在AI设计的分子的选择中不明显。

人工智能可能真正开启的是多靶点药物,这是目前很难设计的。“目前,制药模式总体上非常简单。你必须有一个靶点和一个疾病,但通常情况下,疾病不是一个靶点,而是很多靶点,” Zhavoronkov说。Hopkin的Exscientia已经采取双特异性的方法,并与赛诺菲合作,发现治疗糖尿病及其合并症的双特异性小分子。Hopkin说:“我们试图以相同或不同的途径,但用低分子量的分子,来靶向蛋白质。” Exscientia还与德国药物公司Evotec合作,发现新型双特异性癌症免疫疗法。他补充说:“[AI]技术使我们能够探索更大的设计空间,并发现这些稀有分子,这些稀有分子的性能超出了我们如果运行传统高通量筛选所能够获得的性能。”

影响和风险

尽管AI正在帮助加速药物发现,但在这个过程中离取代人类智能还相去甚远。葛兰素史克计算药物设计和选择部门主管达伦·格林(Darren Green)说:“我们离机器完成全部工作还有很长一段路要走。我们可以从计算机建模中受益,但是我们仍然需要进行真正的实验,而且仍然会有一些偶然性。” 但根据Zhavoronkov的说法,情况并非总是如此。 “我认为,在不久的将来,人类的智力在许多情况下将变得无关紧要。通过深入的学习,我们可以利用基因治疗,我们可以利用其它干预措施,而这些干预措施目前还不是我们的医疗保健工具。如果你想把再生医学与药理学和基因治疗结合起来,唯一的办法就是AI。”

但在宣布自己是多余的之前,还有其它一些理由要人们谨慎对待AI。虽然自2014年以来取得了很大的进展,但人工智能仍然产生一些重大的错误。在2017年10月在苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)的一次演讲中,Olivier Verscheure阐述了人工智能中仍然存在的一些问题。Verscheure是新成立的瑞士数据科学中心(Swiss Data Science Center)的负责人,该中心是瑞士苏黎世大学和苏黎世洛桑联邦理工学院的合资单位,希望解决其中的一些问题。他描述了AI算法如何容易被愚弄。最近的一个图像识别测试训练了一个AI系统来识别袜子的图像,但是当这样的图像只有几个像素被改变时,最好的算法将图像识别为印度大象,人类永远不会犯的错误。

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Courtesy of Olivier Verscheure

“如果不修改这些像素,机器运行良好,但它不稳健,我们不知道它为什么不稳健。我们不知道这台机器学到了什么功能,使它认识到它是一个袜子,” Verscheure说。他把这称为“黑盒子”问题,我们不明白一些深度学习算法是如何工作的。鉴于此,Verscheure认为,我们应该在AI诊断领域中后退一步,如癌症诊断领域,我们需要了解任何决策的基础。不过,他相信这个问题最终会解决。

人工智能的另一个注意点是训练神经网络和易于引入的偏见类型,从而导致错误甚至歧视。Zhavoronkov承认,他曾经对潜在的风险不屑一顾,但他现在可以看到危险。例如,在使用AI从图像中预测人的年龄时,他的团队发现,除非神经网络已经使用种族多样的数据集进行训练,否则各个种族的准确性会有所不同。药物发现AI策略中的不平衡数据是否也可能导致不准确或种族偏见当然需要考虑。Hunter说:“关键在于透明度,确保人们理解数据输入的质量。”

如何完成改变

如同任何新事物一样,这个领域也被一定程度的炒作所包围。Zhavoronkov说:“目前它就像狂野的西部。” Hopkins警告说:“每个人都有自己的技术,有些人可能会承诺比他们所能提供的更多,夸下海口,但除非他们已经真正做到并有数据显示,否则他们的要求应该受到质疑。”

Hunter预测,就像八十年代和九十年代的分子生物学一样,起步时作为一个高度专业领域,最终渗透到方方面面。不过,Hopkins警告说,将AI引入药物发现过程并不简单。“大型制药公司面临的关键挑战之一不仅仅是技术,实际上是将人、机器和流程结合起来,利用新技术来提高生产力。这可能会对组织和文化提出挑战。” 这一挑战的一部分是招募能够以这种新方式设计药物的人,目前是一种罕见品。Mamoshina说:“你不仅要知道如何训练算法,还需要生物医学领域的专业知识。”

第一批深度学习帮助发现的药物也许还需要两到三年的时间才能面世,但在该领域工作的许多人认为,人工智能即将永久改变制药业和药物被发现的方式。

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当下,电视连续剧《猎场》很火!我们深信,接下来更火的是”猎药”!有远见的导演可以着手筹备,拍摄一部人工智能帮助人们发现更多、更好的新药的科技大片,名字就叫:

猎 药

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参考资料:

Artificial Intelligence: will it change the way drugs are discovered?(作者:Rachel Brazil来源:The Pharmaceutical Journal发表时间:2017年12月7日)

图片来源:原文、网络。版权归拥有者。

本文为药时代编译的文章。因译者水平有限,错误偏颇难免,欢迎批评指正!

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