再生医学与免疫屏蔽相碰撞，擦出不一样的糖尿病治疗新思路

用由干细胞培养出的能产生胰岛素的胰岛β细胞替代那些被免疫系统破坏的细胞，是一种颇有前景的治疗糖尿病的方法。虽然这种疗法已经存在，但由于患者需要长期服用免疫抑制药物以减轻细胞移植后的免疫攻击，其发展一直受到掣肘。

Salk Institute的研究人员在近日展示了他们最新的小鼠研究成果，而该成果可能使接受细胞移植的患者不用再服用免疫抑制药物。

Salk的研究人员在《Nature》上发表了一篇题为《Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes》的文章，展示了他们在这一问题上的突破性进展：他们创造的名为“人类胰岛样类器官（HILOs）”的功能性3D细胞簇不仅可以恢复糖尿病小鼠模型中的血糖控制，而且不会触发机体的免疫排斥。

在不进行基因操作的前提下，该研究小组成功地保护了HILOs不受免疫系统的影响。研究小组表示，如果该方法能够被成功地开发成一种疗法，接受胰岛移植的患者将有可能避免对慢性免疫抑制的需求，降低感染的风险。

在先前的研究中，Salk的研究人员发现，增加一种名为“ERR-γ”的受体的表达可以使源自人诱导多能干细胞（iPSC）的β样细胞具有足够的能量，以成熟为功能性细胞，进而通过产生胰岛素来影响血糖的变化。

而在这项新的研究中，研究人员发现一种名为“WNT4” 的蛋白质能够开启ERR-γ驱动的β细胞成熟。利用这种途径，在模拟人类胰腺的3D环境中他们培养了成熟细胞，从而产生了HILO。

而为了解决免疫排斥（包括自身免疫反应）这一复杂问题，研究小组从热门的肿瘤免疫疗法中引出了一页。

Evans在一份声明中表示：“大多数1型糖尿病患者是儿童或者青少年。我们希望再生医学与免疫屏蔽相结合，通过用实验室产生的人类胰岛样细胞簇替代受损细胞，这些细胞簇可以按需产生正常量的胰岛素，从而在领域内产生真正的改变。”

健康胰岛中的细胞亚群可以表达PD-L1这一可控制免疫反应的检查点。当然，PD-L1的加入不是为了让T细胞“看到”胰岛细胞，而是为了“不看到”。为了研究PD-L1表达是否可以保护HILO免受免疫排斥，该团队制造了两种类型的HILO。

Salk的研究人员通过反复、短期暴露于蛋白质干扰素γ来诱导HILOs中的PD-L1。研究报告表明，将这些HILOs移植到具有健康免疫系统的糖尿病小鼠中后，小鼠的葡萄糖水平降低，并维持了40天，而缺乏干扰素γ治疗的细胞的功效却相对降低了。

长期以来，科学家们一直在寻找克服胰岛移植治疗糖尿病中出现的免疫排斥的方法。例如，来自佐治亚理工学院、路易斯维尔大学和密歇根大学的一个研究小组设计了一种含有Fas配体蛋白的水凝胶，这种水凝胶可以“教育”免疫细胞接受外来胰岛。

而缺乏高质量的胰岛供体也促使人们努力研究、使用干细胞来生成β细胞。Sigilon Therapeutics与糖尿病巨头礼来正在进行合作，这家公司正在开发可以包裹细胞进行移植的聚合物，并于最近完成了共计8000万美元的B轮融资。

Salk研究人员计划在开始临床试验之前，对小鼠HALOS移植进行更长时间的测试，已确认其安全性以及有效性。该研究的合著者之一MichaelDownes在一份声明中表示，这是第一项表明无需基因操作就可以保护HILO免受免疫系统影响的研究。如果我们能够将其开发为一种疗法，则患者将无需服用免疫抑制药物。”

期待在不久的将来能看到这种方法被开发为疗法，并成功上市，造福更多糖尿病患者。

参考资料

1、https://www.fiercebiotech.com/research/transplantation-immune-evading-cells-pd-l1-expression-control-diabetes-mice

2、https://www.nature.com/articles/s41586-020-2631-z

3、https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/si-fic081720.php