潜在重磅产品！口服狼疮性肾炎新药voclosporin在欧洲递交上市申请

编辑：欣宇

审核：辰公子

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关键词： Voclosporin；狼疮性肾炎；钙调神经磷酸酶抑制剂

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近日，日本Otsuka Pharmaceuticals（大冢制药）宣布其子公司已向欧洲药品管理局（EMA）递交Voclosporin的首个上市许可申请（MAA）。Voclosporin是一款口服钙调神经磷酸酶抑制剂，今年1月被FDA批准用于治疗狼疮性肾炎，成为首个获FDA批准的狼疮性肾炎口服疗法。

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮(SLE)累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎,是SLE主要的合并症和死亡原因。约21%～65% SLE患者在诊断时可发现LN，20%的LN患者10年内会发展为终末期肾病。

LN治疗的长远目标是保留肾功能、阻止进展为终末期肾病，治疗主要依赖糖皮质激素和免疫抑制剂（如环孢素、吗替麦考酚酯、他克莫司）。去年12月，FDA批准了首个LN治疗药物——葛兰素史克的Benlysta（中文商品名：倍力腾，通用名：belimumab，贝利尤单抗）。

Benlysta是首个获批的B淋巴细胞刺激因子（BLyS）特异性抑制剂，能阻断可溶性BLyS与B细胞上的BLyS受体的结合，从而抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。除被批准用于治疗正接受标准治疗的活动性LN成人患者，Benlysta还被批准用于治疗5岁以上SLE患者。Benlysta有静脉滴注和皮下注射两种剂型，近年来其销售额不断攀升，2018年至2020年的销售额分别为6.29亿美元、7.6亿美元和9.29亿美元。

voclosporin是环孢菌素A的一种类似物，具有一个额外的单链碳延伸，该单碳链上具有一个双键（烯键）。voclosporin与亲环素蛋白A结合形成异二聚体复合物，再结合并抑制钙调磷酸酶，阻断IL-2的表达和T细胞介导的免疫反应，稳定肾脏足细胞。与传统的CNI相比，voclosporin具有更加可预测的药代动力学和药效学关系（可能不需要治疗药物监测）、效力增加（与环孢素a相比）和代谢谱改善。

Voclosporin由Aurinia Pharmaceuticals公司开发，曾被FDA授予治疗LN的快速通道资格。2020年7月，FDA受理该药的新药申请，并授予优先审查资格。2020年12月，Aurinia Pharmaceuticals与Otsuka Pharmaceuticals达成协议，授予后者在欧盟、日本、英国、等国家和地区开发和商业化voclosporin的权益。

2021年1月，Voclosporin顺利被FDA批准联合背景免疫抑制治疗方案治疗成人活动性LN（商品名为Lupkynis），成为FDA 批准的首个治疗LN的口服疗法，同时也是继Benlysta之后FDA批准的第二款LN药物，预计上市5年内有望成为一款重磅炸弹级产品。

Voclosporin在美国获批是基于一项广泛临床开发项目，其中包括关键III期AURORA研究和关键II期AURALV研究。AURORA研究是一项全球安慰剂对照III期研究，数据显示，当联合霉酚酸酯（MMF）和低剂量口服皮质类固醇时，与安慰剂相比，Voclosporin改善LN患者的近期和长期预后。具体数据为：与安慰剂相比，Voclosporin显著提高了肾脏缓解率（主要终点：40.8% vs 22.5%，p＜0.001）、并且在所有预先指定的分层次要终点方面同样具有统计学意义的显著改善。

除治疗LN，voclosporin还被Aurinia Pharmaceuticals开发用于治疗干眼症，不过去年11月其眼用纳米制剂治疗干眼症的2/3期研究未达终点，目前针对该适应症的探索已经停止。

此外，目前还有多款药物被开发用于治疗LN，如罗氏的Gazyva、BMS的Orencia和deucravacitinib、诺华的Cosentyx和Iscalimab、天广实生物的MIL 62、恒瑞医药的Vunakizumab、强生/葛兰素史克的sirukumab。

Gazyva是首个糖基化的II型抗CD20单克隆抗体，已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和滤泡性淋巴瘤（FL），此外被FDA授予治疗成人LN的突破性药物资格。2019年11月，Gazyva治疗增生性LN成人患者II期研究NOBILITY取得积极结果。
Orencia是一种通过重组DNA技术产生的蛋白质，是一种选择性T细胞共刺激调节剂，通过与抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合进而阻断2者与T细胞上的CD28的相互作用，抑制T细胞的激活。激活的T-细胞被认为与多种炎症性疾病相关，包括RA、PsA、JIA等。目前该药已被批准用于治疗幼年特发性关节炎（JIA）、类风湿性关节炎（RA）和活动性银屑病关节炎（PsA）。
deucravacitinib是一款新型口服选择性TYK2抑制剂，被开发用于治疗广泛的免疫介导性疾病，如银屑病、银屑病关节炎、狼疮和炎症性肠病。TYK2是一种细胞内信号激酶，介导IL-23、IL-12、I型IFN的信号传导，这些细胞因子是参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。
Iscalimab是一种新型全人源化单克隆抗体，可阻止分化抗原簇40（CD40）信号通路传导和CD40+细胞激活，有望成为治疗实体器官和相关自身免疫疾病的新疗法。
MIL62是天广实基于自主创新的糖基化改造抗体技术平台研发的一款II型靶向CD20的重组人源化单克隆抗体，目前其治疗LN的临床试验申请已在国内获批。
Vunakizumab（SHR-1314）是恒瑞自主研发的一种靶向人IL-17A的重组人源化单克隆抗体，拟用于治疗与IL-17通路相关的自身免疫疾病，其中针对成人LN的临床试验申请已在国内获批。