有私的公益:脊髓灰质炎剿灭史

有私的公益:脊髓灰质炎剿灭史
有私的公益:脊髓灰质炎剿灭史

人性本私,听起来刺耳,却时常被我们遗忘。从小被无私奉献精神教育的我们,似乎更容易陷入这样的思维陷阱。在成长历程中,我们能看到的多是十全十美的英雄,突破一切人性的缺陷与桎梏,所有人精诚团结、摒弃私欲,最终达成辉煌的胜利与目标。

然而,今日要跟大家分享的壮丽故事,与我们熟悉的英雄故事不同。故事源起于一种疾病,我们很熟悉,俗名叫小儿麻痹症,学名叫脊髓灰质炎。在人类对抗脊髓灰质炎的战斗中,涌现的不光是奉献精神与大爱无私,还有诸多个人与团体的欲望、学院派与草根派的龃龉、甚至科学界与政界的主导权之争等等。也许读完故事,你会发现真正推动脊髓灰质炎疫苗科学和卫生事业进步的力量不是无私,而是有私。

故事开讲之前,先普及一下学术名词:脊髓灰质炎英文名称polio 脊髓灰质炎是一种肠道感染的病毒。没洗干净的手、共用的物品、被污染的食物和水都会导致人与人之间的传播。脊髓灰质炎病毒通过口腔进入人体,然后沿着消化道下行,最终随着粪便排出。大部分情况下,它引发的感染十分轻微,并不明显,可能伴有轻微的症状(如头痛、恶心),也可能完全没有症状。少数情况下(约为百分之一),病毒会通过血液侵入脑干和中枢神经系统,破坏刺激肌肉纤维收缩的神经细胞,或称运动神经元,造成不可逆转的瘫痪,通常出现在腿部。死亡案例的发生则主要是因为呼吸肌被麻痹或者患者的脑干受到了严重破坏。

1894年,美国的水獭谷地区爆发脊髓灰质炎疫情。虽然历史上早就出现过对于脊髓灰质病例的描述和记载,但是第一次系统记录疫情。起初人们对于这种特殊的疾病知之甚少,只知道这是一种传染病,由某种病菌引起。那时,还没有电子显微镜,人们无法观测到这种微生物,只知道他们比细菌小得多,更不清楚他们如何复制以及如何引发感染了。

后来美国又发生了几轮小规模的疫情,科学家们将大部分精力花在了脊髓灰质炎的治病机理和传播途径上,原因也很好理解,关于机理的研究更适合发文章、评职称和申请科研基金。政府当时也没把这些小疫情放在心上,一边忙着搞经济,一边忙着跟法西斯做斗争。人民的苦难往往只有人民自己最清楚,上层社会和政府并不是特别重视类似脊髓灰质炎这些“小”事件,因此对脊髓灰质炎的研究在当时并不是热门领域。然而,一旦疫情袭来,孩子没有抵抗住被病毒感染,等待他的只剩终身的残疾或者死亡。如果疾病得不到控制,美国和全世界的万千儿童都暴露在病毒的侵袭下,等待他们的往往概率的审判,不幸的结果就是瘫痪或死亡。

非常凑巧的是,1921年,一位39岁的美国名人非常不幸患上了此病(他的不幸却是万千儿童的大幸),这是极其罕见的成人患病的案例,也许是上帝用一种特殊的方式安排他来解决这个可怕的疾病,这个人的名字叫富兰克林•罗斯福,美国第三十二任总统。在罗斯福总统的主导和号召下,国家小儿麻痹症基金会正式成立,凭借着罗斯福巨大的个人光环,基金会的募资非常顺利,这些基金全部用于脊髓灰质炎患儿的救助和疾病的预防研究。当然随着罗斯福的去世,基金的募资变得极其困难,再没有比罗斯福这样的病人领袖更适合的人为脊髓灰质炎站台了。

 

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当时研究脊髓灰质炎的主角是大学的医学院和私立研究所,经过三四十年的长期研究,科学家们已经大概明白了脊髓灰质炎与病毒之间的关系。虽然国家基金给予研究者大量的资助,但是脊髓灰质炎的研究进展依然十分缓慢。从19世纪初到9世纪50年代的几十年中,美国大大小小发生了十几次的脊髓灰质炎疫情,夺去了成千上万人的生命和美好生活。这时国家脊髓灰质炎基金会也开始担忧起来,安排了一个叫科研督导的职位,登上这个位置的人叫哈里·韦弗。

韦弗面对的是一场硬仗。有的人认为压根就不应该设置这个职位,他们不需要任何人的“督导”,而有的人则警告他最好小心行事——我们是按照不同方向开展研究的独立个体,不是马戏团里听口令表演杂耍的海豹。但是坚韧的韦弗决定改变混乱的研究现状,他认为这么多年基金会在科研方面领导相当失败。 很多申请基金的教授们拿了钱后各自为战,还常常互相保密,慢腾腾地研究早就搞明白了的东西,实在让人着急。韦弗冲着这帮排队申请基金的教授大喊道:你们都别吵着要钱了!我们的目标是解决掉脊髓灰质炎!谁能成功研制出疫苗,谁就是好样的。

没错,医学是应用学科! 接来下基金会开始领导疫苗开发,并提出疫苗开发必须解决三个基本问题。首先,研究者必须确定脊髓灰质炎病毒到底有多少种;其次,必须为每种类型的病毒找到安全稳定的供应源用于疫苗生产;第三,必须搞清脊髓灰质炎真正的发病机制以确定疫苗起效的确切时间。

发令枪一响,原来在起跑线上你争我吵的教授们突然安静下来,为了拔得头筹,名利双收,开始你追我赶,十分热闹!

这时,故事的第一个主角出现了。这个人叫乔纳斯·索尔克,犹太人,1914年出生,从小就是个学霸,12岁时就进入了专门招收天才学生的公立高中—汤森·哈里斯中学,16岁进入了纽约大学及医学院学习深造。工作后,他跟随他的好友和偶像弗朗西斯(一位流感疫苗泰斗级科学家)在密歇根大学研究流感病毒和疫苗,这期间还差点把强制被招入伍(美国打二战征兵也是够狠的),最终得以在弗朗西斯的帮助下留在了大学里工作。索尔克在弗朗西斯的实验室工作了6年,这6年中,索尔克取得了不少成果,可是却仅仅升为助理教授。虽然6年的学徒生涯让他收益匪浅,但最终索尔克还是不希望自己活在弗朗西斯的影子下,他是有野心的,他不甘于做一个区区的助理教授。1947年,在匹兹堡大学的招募(“引诱”)下,他毅然离开密歇根大学,怀揣着对未来的美好的憧憬来到了匹兹堡大学。但是,匹兹堡大学的落后的科研条件让他大失所望,当初的承诺几乎没有兑现,学校能给他的只有一个秘书兼实验助理和没有空荡荡的实验室。索尔克本想一走了之,但实在不想低三下四的再回到弗朗西斯的实验室,于是咬牙留了下来。

 

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此时的索尔克急需科研启动资金,为了获得国家基金的支持,索尔克申请基金里特意包装了一下自己的基金申请书,加入了脊髓灰质炎病毒和疫苗的研究计划。索尔克之前并没做过这方面的研究,之前他可是研究流感疫苗的!这样做无非是想吸引基金评委的眼光。虽然离开了弗朗西斯,但是在研究脊髓灰质炎的疫苗过程中,他却继承了弗朗西斯的观点:获得免疫力不一定要通过天然感染。如果经过了恰当的制备,灭活病毒疫苗能够骗过免疫系统,让它相信身体正在遭受敌人的侵袭。技术的关键在于将病毒彻底灭活的同时不破坏它刺激身体产生保护性抗体的能力。

灭活脊髓灰质炎疫苗的方案被索尔克提出后却被整个学术界无情地嘲笑了。尤其是另一名顶尖科学家阿尔伯特·萨宾萨宾于1906年出生在波兰,也是犹太人。萨宾是病毒学家,对小儿麻痹症研究多年,业内名气很大。在他看来,索尔克像个厨子,整天捣鼓什么福尔马林和佐剂,这哪是病毒学家该干的事呀?萨宾推崇的是活病毒疫苗,他认为只有活的病毒能让人产生持久的抗体,因此他的毕生都在寻找毒性低的活疫苗,也叫减毒活疫苗。

 

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这时,脊髓灰质炎疫苗的研发分成了两大阵营,一方支持灭活疫苗,另一方支持减活疫苗。但是发令枪已响,国家基金会的态度非常明确,所有科研的任务的是尽快解决掉脊髓灰质炎这个难缠的病毒,学术路线并不重要!不过显然基金会更支持灭活病毒疫苗方案,因为这种方法看起来更简单更迅速,而减毒疫苗的毒株不知道什么时候才能筛选出来,而且索尔克愿意承担鉴定脊髓灰质炎病毒类型的繁杂而“没技术含量”的累活,于是基金会先拨给索尔克一大笔钱。

 

索尔克花了其中的一大部分来扩展实验室硬件、招募新人,准备大量制造安全的脊髓灰质炎病毒。他首先完成了病毒种类的鉴定工作,最终判定脊髓灰质炎病毒共计三个类型,毒性最强的是I型。随后索尔克把从密歇根学到的灭活技术在匹兹堡大学进行了改良,他的团队利用改进技术对病毒株进行灭活。索尔克改进的灭活技术怀有绝对的信心,为了让灭活疫苗引起足够强的免疫反应,他选择了毒性最强的型病毒:马奥尼病毒株, 而没有选择毒性较弱的毒株。

 

195112月,索尔克用灭活病毒在猴子身上进行动物试验,实验取得成功并予以公布。索尔克本想用这个成果让自己在学术圈的声誉一炮打响,没想到的是,结果引起了学者们的广泛质疑,因为他们的之前学习的知识告诉他们,真正的免疫力来自天然感染,只有活体媒介能做到。他们不相信灭活疫苗激发的抗体浓度和持久度足以对抗脊髓灰质炎。

虽然索尔克觉得开展小规模人体试验时机已经到了,但是他的研究成果并没有得到专家广泛的认可。国家小儿麻痹基金会迫于伦理压力也表示很为难,最终同意支持小规模人体试验,但是必须征得未成年人家属的同意。索尔克为此伤透了了脑筋,如何才能让家长放心的让孩子接种疫苗呢?索尔克本想一个人默默注射疫苗来向公众证明,但却被他的妻子发现了,妻子也要注射一针,三个孩子知道后也表示相信自己的父亲,也要注射疫苗。

 

最终索尔克给自己的夫人和儿子亲手注射了疫苗。(见下图,左一是索尔克的妻子,中间是索尔克大儿子,右一是索尔克。)当开水烫过的针头刺入皮肤时,索尔克头一次对自己的信念产生的动摇,难道真的要把自己家人的安全压上天平,去拯救天下人的生命吗?一段时间过去,索尔克一家人去做了检查,当检查者宣布毫无问题时,大家紧绷的神经才放松下来。

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有了自己家属和孩子的背书,索尔克说服可部分家长和儿童收养机构开展几十人的小规模临床试验,索尔克亲手完成了大部分的接种。注射完毕后,索尔克有两三个月的时间彻夜难眠,比给自己孩子注射疫苗更为担心。索尔克经常回来检查孩子们健康情况。可喜的是没有任何一位志愿者发病,而且他们的血检结果显示:疫苗是安全的,受试者对全部三种病毒都产生了强烈的抗体反应,持续数月。试验成功了!

接下来该开始大规模的人体试验了,但新的问题出现了,按照标准的试验设计,要证明疫苗的有效性要设置安慰剂对照组。可是索尔克坚决不同意采用安慰剂作为对照组!他认为每一个孩子都应该享受到索尔克疫苗的好处,临床试验应该尽可能地拯救生命,而不是搞教科书式试验。这时索尔克的老师弗朗西斯出现了,这位老先生以严谨著称,基金会派这位老先生主持工作也是套路满满,因为他是索尔克的老师!弗朗西斯毫不犹豫的采用安慰剂对照组的实验方案,同时设置注射对照组和观察对照组,而且注射对照组采用随机双盲测试方案。弗朗西斯对索尔克说,这不是你一个人的试验而是关乎孩子生命的科学试验!最后索尔克只好同意。最后,临床试验的地点确定为44个州的211个郡,试验规模空前。这场美国历史上最大型的公共卫生试验共有约150万名儿童参与,就连统计学家都为之震惊。事后证明(下图)这次的试验结果是成功的。

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但是索尔克对这个结果并不满意,60-70%有效率可以进一步提高,后续索尔克疫苗生产工艺又几经改良,有效率提升至90%。索尔克并没有为疫苗申请专利,他面对媒体的对于专利的疑问只是简单的说了一句:你能为太阳申请专利吗?此后,索尔克疫苗开始美国广泛使用,索尔克因此学术界名声大噪,即使索尔克疫苗在后续的生产过程中出现了著名的“卡特事件”,数十名儿童因为注射未灭活完全的疫苗患病,但他在美国百姓中树立了救世主一样的光辉形象

 

但是索尔克后来的行为远没有想象的那样美好,先是跟国家基金申请大量经费修建堪比度假胜地美不胜收的索尔克研究所。之后,他又跟他妻子离了婚,娶了著名法国画家毕加索的小情妇。在学术圈腻了之后,凭借业内名气争取了风险投资的支持,成为了企业家,研究成果也再没有让人免费使用过。

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故事讲到这儿,只讲到了一半。还记得开始说的另外一个阵营的萨宾吗?他一生都在反对索尔克!但是这位科学家轴是轴了点,不仅天资聪颖,做事既刻苦又专一,他从未停止关于减毒疫苗的研制。美国国家基金会后来也给了萨宾很多支持。但是萨宾的疫苗临床试验开展的非常艰难,索尔克也极力阻挠,妄想自己的灭活疫苗独占市场。

1955年,一系列的脊髓灰质炎大流行迫使苏联急寻良药,脊髓灰质炎研究所所长,苏联病毒学家丘马科夫带队前往美国访问萨宾实验室。苏联的共产主义政府希望尽快开展大规模人体试验,摆在丘马科夫面前的问题是:应该采用哪种疫苗?索尔克疫苗还是萨宾疫苗?这是一个艰难的决定。丘马科夫难以抉择:索尔克疫苗制造成本昂贵,注射起来也比较烦琐;萨宾疫苗虽然成本低,可口服,但还没有经过大规模人体试验,也没有经过批准。经过与索尔克和萨宾及美国专家的多次交流,最后苏联还是选择了萨宾疫苗。

1959年,苏联用萨宾提供的病毒株小试牛刀,为全国一千万名儿童接种了疫苗。有的疫苗制成了药水,有的是糖丸。一小部分儿童接种了三联疫苗——该疫苗内含三种类型的病毒株,一次性服用完毕;其他大部分儿童分别接种了三剂疫苗(Ⅰ型、型和),接种间隔期约一个月。当时政府通知家长在某个时间把孩子带到免疫点各地官员确保所有人都能到场,一切都是那么的有条不紊。连萨宾老兄被这场面震撼到了!马克思列宁主义的力量果真名不虚传。次年,苏联卫生部决定给全国20 岁以下的人口接种疫苗,总计7700 万人。萨宾也因此获得了列宁勋章。

最终,萨宾疫苗在美国也成功获批,但是比索尔克慢了五年。萨宾的减毒疫苗相比索尔克灭活疫苗,具有成本低、可口服的优点,有效率甚至超过索尔克疫苗。因此萨宾的减毒疫苗一经批准,很快取代了索尔克疫苗。不过彼时,1960年的美国,脊髓灰质炎发病人群已经不足千例,萨宾疫苗并没有引起向索尔克疫苗那么大的轰动。值得一提的是,中国的脊髓灰质炎疫苗也与美苏息息相关,60年代我国爆发大规模脊髓灰质炎疫情后,顾方舟老先生就是找他的导师丘马科夫要的萨宾活疫苗。

由于索尔克和萨宾对人类公共卫生的突出贡献,他俩一生被提名了很多次诺贝尔医学奖,但是由于两人互相拆台,最终谁都没有获取。不得不说,这是他俩一生的遗憾。虽然他们两个看似来自私和执拗,但是他们两个都是对抗疾病的英雄。

 

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故事讲到这儿,结果大家已经清楚了,人类最终战胜了脊髓灰质炎。截止2017年,全球只剩下12个已知的野生脊髓灰质炎病毒病例,仅存在于两个国家:阿富汗和巴基斯坦。

美国的脊髓灰质炎剿灭史克称之为波澜壮阔,意义非凡。我们能感受到团结与奉献并非与生俱来,而是需要拥有极大智慧与前瞻性的人,进行艰苦卓绝的协调、游说与争取,才能将各怀心思的个人与团体拧到一起,达成共同的目标。从这个意义上说,美国国家小儿麻痹基金会的韦弗与索尔克和萨宾一样伟大。脊髓灰质炎的研究不仅颠覆了美国政府在新药的审批与检验方法,也改变了法律体系对药厂责任与不安全产品的认定方式。

人类的生存质量和寿命在最近一个世纪中不断增长,能够有效预防感染性疾病发生的疫苗无疑发挥了重要作用:人类的平均寿命逐年增加,从1750年的35岁到1840年的45岁,再由1900年的55岁到1950年的65岁,到了21世纪,人类的平均寿命已经达到70岁以上。

故事讲完,联系一下实际吧!人类寿命的增加会带来什么问题呢?当然是医疗费用的大幅攀升。全球主要的国家的医保费用都十分紧张,即使商业保险发达的美国,医保改革也困难重重。我国作为发展中国家,医保基金的实际情况更加不容乐观。去年我国医保局正式推出“4+7”带量采购政策,仿制药价格应声下降。抗乙肝药恩替卡韦居然从10元左右1粒降到了0.63元,抗肿瘤药易瑞沙更是降到了500多元一盒等等。因为实在无利可图,很多药企开始悄悄的取消一致性评价的计划,行业开始进入深度整合阶段。2019年年中,第二轮“4+7”带量采购药品名录大概率如期而至,更多品种会加入降价大潮。仿制药没利润了,创新药就能保证利润吗?未来国内新药研发投入究竟要如何解决呢?从目前来看,政府、企业家、科学家以及民众对于医疗仍然存在着截然不同的利益诉求。

如何平衡企业药物研发风险和收益?未来的破解之法在哪里?

医疗不是公益,唯有制度创新。

 

 

作者微信:kevincalm

 

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参考文献:

1.    David M. Oshinsky. 《他们应当行走——美国往事之小儿麻痹症》.清华大学出版社.2015

2、Tamas Bartfai.《药物发现的未来——谁来治疗哪些疾病》.科学出版社.2014

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