​身价倍增,食蟹猴为何在抗体药物研发中备受青睐?

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近两年来相信医药研发行业的人都亲眼见证了食蟹猴的身价暴涨,不到3年食蟹猴价格飙涨近10倍,各大科研单位和医药企业面临着“一猴难求,有价无猴”的困局。食蟹猴身价暴涨主要原因就是供不应求,而食蟹猴用量最大的地方为新药研发的临床前试验。近年来生物医药行业蓬勃发展,又叠加全球新冠疫情,抗新冠药物集中加速研发,食蟹猴需求量成倍增长。

通常情况下,药物临床前试验会在两个种属的动物中进行选择,一种是啮齿类,如大鼠或小鼠;另一种是非啮齿类,如猴、犬、小型猪等,研发人员通过对比代谢谱、靶点活性等预实验选择合适的动物。小分子药物临床前研究最常用的非啮齿类动物是比格犬,而生物制品由于其高种属特异性,需要在药理学相关的动物种属中进行测试。非人灵长类与人类亲缘关系较近,与人类药效学反应更密切相关,这使得非人灵长类在生物制品的临床前研究中使用率更高。生物制品临床前研究有近80%会用到食蟹猴,而小分子该比例仅为20%左右。

从2022年6月CDE发布的《2021年度药品审评报告》可对近几年我国生物制品新药研发的高速增长窥见一斑。2021年CDE共受理生物制品注册申请1999件,几乎是2017年的4倍;其中创新生物制品注册申请666件,接近2017年的9倍。看到这些数据,也就不难理解近几年的“猴荒“了。

抗体药物及基于抗体的治疗药物作为占比最大的一类生物制品,食蟹猴在其临床前研究中具有重要作用。相较于其他非人灵长类和其他动物,食蟹猴具有其独特优势和不可替代性。

抗体药物临床前研究常用的非人灵长类有食蟹猴(也称长尾猕猴),恒河猴和普通狨猴。食蟹猴和恒河猴主要分布在非洲和亚洲,属于旧世界猴;普通狨猴主要分布在中美洲和南美洲,属于新世界猴。

       

​身价倍增,食蟹猴为何在抗体药物研发中备受青睐?来源:pixabay

食蟹猴因喜欢在退潮后到海边觅食螃蟹及贝类,尾巴较长而得名,比恒河猴体型小,繁殖速度快,出于成本和可及性考虑,逐渐取代恒河猴成为最常用的实验室非人类灵长类动物。狨猴跟食蟹猴比起来,与人类的关系稍远,虽然体型更小,更能节约测试样品,但其饲养和管理的挑战较大,可能是限制其广泛应用的一个因素。
      食蟹猴与抗体药物的组织交叉反应率高
前面提到生物制品需要采用药理学相关的动物种属进行临床前研究,对于抗体药物,相关动物种属即是那些表达所需的抗原表位并表现出与人类组织类似的交叉反应谱的物种。有研究对上市的39种单抗药物的组织交叉反应实验进行了统计,这39个药物都做了食蟹猴的组织交叉实验,其中32/39有交叉反应,而其他动物或开展较少,或反应率低,如恒河猴(3/3)、黑猩猩(3/5)、狨猴(2/3)、犬(1/9)、兔(3/18)、豚鼠(1/3)、大鼠(0/30)和小鼠(2/31)。这说明食蟹猴对这些抗体药物抗原表位的表达远高于其他动物,对药物的反应性与人类更接近。
      食蟹猴的抗体药物暴露数据可以很好地预测人的暴露
抗体药物在血浆中的长半衰期由特异性Fc受体FcRn介导。FcRn是由FCGRT和B2M基因编码蛋白的二聚体,对于FCGRT基因编码的氨基酸,食蟹猴、家兔、大鼠和小鼠与人的相似性分别为97%、72%、67%和65%;B2M基因的编码氨基酸,食蟹猴、家兔、大鼠和小鼠与人的相似性分别为92%、71%、70%和68%。并且决定FcRn与IgG分子Fc片段结合的6个氨基酸中,食蟹猴与人的完全相同,而家兔、大鼠和小鼠仅为部分相同。总体而言,抗体药物在食蟹猴体内的PK参数(半衰期、清除率和稳态分布容积)可以很好地预测人体参数。
      食蟹猴IgG从母体转移到胎儿的过程与人类相似

FcRn不仅对抗体药物的半衰期很重要,对药物的生殖毒性影响也很关键,因为抗体药物从母体向胎儿的转运由FcRn介导。无论分娩前后,非人灵长类与人类IgG从母体向胎儿的转运都很相似,而其他动物则大相径庭。

分娩前,人类和包括食蟹猴在内的非人灵长类动物,器官发生期母体IgG向胎盘转运较少,到中期妊娠的早期开始增加,并在妊娠晚期达到最高水平;而啮齿类动物和家兔母体的IgG在妊娠期转移到胎儿的时间相对早于人类和非人灵长类。分娩后,人类和非人灵长类只在初乳期(1-2天)排出IgG,哺乳后期和护理期不排出;而啮齿类幼鼠可在整个哺乳期间从母乳中获得IgG,幼鼠的FcRn在小肠近端高度表达,通过胞吞作用吸收来自母体的IgG;另一生殖发育毒性常用动物家兔产后乳汁中则几乎没有IgG转运。

由于绝大多数抗体药物都含有IgG,那么这些种属对IgG的处理差异在抗体类药物生殖发育毒性研究中就有必要去考虑。非人灵长类与人类对IgG从母体向胎儿和新生儿转运的进程处理非常相似,因此可以说是研究抗体药物生殖发育毒性的理想动物模型。在生殖发育毒性研究中,食蟹猴比恒河猴和狨猴使用更为广泛,原因在于食蟹猴历史数据较多,且非季节性繁殖,可以在全年的任何时间启动研究。而恒河猴是季节性繁殖,狨猴体积小、血容量少,使其使用具有局限性。

综上所述,食蟹猴对抗体药物的高交叉反应率、良好的代谢参数预测性、以及IgG从母体到胎儿/新生儿转运过程与人的高度相似性,都提示食蟹猴对药物在人体中的反应有较准确的预测性。再加上可及性和相对低的成本,奠定了食蟹猴在抗体药物研发中的重要作用。

尽管食蟹猴在预测人类反应方面有巨大的价值,但仍需遵循伦理和科学规范使用。按3R原则现行法规规定,非人类灵长类动物应仅在没有其他合适的替代种属或替代方法时使用,如能证明其他动物种属或方法也可达成研究目的,则不一定要使用非人灵长类。

          
参考文献:
  1. 2021年度药品审评报告
  2. Liu L. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):15-32. doi: 10.1007/s13238-017-0408-4. Epub 2017 Apr 19. PMID: 28421387; PMCID: PMC5777971.
  3. Iwasaki K, Uno Y, Utoh M, Yamazaki H. Importance of cynomolgus monkeys in development of monoclonal antibody drugs. Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Feb;34(1):55-63. doi: 10.1016/j.dmpk.2018.02.003. Epub 2018 Mar 20. PMID: 29655914.
  4. Chellman, G. J., Bussiere, J. L., Makori, N., Martin, P. L., Ooshima, Y., & Weinbauer, G. F. (2009). Developmental and reproductive toxicology studies in nonhuman primates. Birth Defects Research Part B: Developmental and Reproductive Toxicology, 86(6), 446–462. doi:10.1002/bdrb.20216

 

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