10个月前「输给安慰剂」,公司决定放弃该适应症,10个月后最新数据出炉,竟然「起死回生」了

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10个月前「输给安慰剂」,公司决定放弃该适应症,10个月后最新数据出炉,竟然「起死回生」了
临床试验一直不顺利怎么办?
首先得找自己的原因,看看试验执行和设计当中有没有什么问题,接着,认真对待随后的每一项试验,无论是正在进行的、还没出结果的试验,还是已经失败了、但还在维持治疗的试验。
只要立项没毛病,药物分子够好,失败了的适应症也能「起死回生」。
真的,不吹牛,IMU-838就是个活生生的例子。
10个月前,广大群众眼睁睁地看着这药在溃疡性结肠炎(UC)适应症上迎接惨败,从安慰剂到最高剂量一共4个组,疗效画出了一条完美的波浪线。所属药企Immunic AG直接表示,除非有人愿意合作开发,不然这个适应症就永远不做了。
结果过了10个月,维持治疗组的试验出炉,它又站起来了。CEO当即表示,虽然由于当下融资环境困难,公司还是决定暂不启动3期临床,但我们已经开始期待在UC乃至更多炎症性肠病(IBD)适应症上进行探索了,真是令人兴奋。
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来源:网络

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曾经备受期待,后来输给安慰剂

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IMU-838是一款口服的小分子二氢硼酸脱氢酶(DHODH)抑制剂。

DHODH则是一种生成嘧啶核苷酸的关键限速酶,而嘧啶核苷酸又是RNA、DNA、糖蛋白等生物大分子合成的关键原材料。人体内,嘧啶核苷酸一般有两种合成途径。一种叫“补救合成途径”,一种叫“从头合成途径”。

正常细胞都是通过“补救合成途径”获取嘧啶核苷酸,而恶性增殖细胞还要额外依靠“从头合成途径”获取更多的嘧啶核苷酸维持生长。而DHODH就是“从头合成途径”的关键限速酶,抑制DHODH就可以调节细胞的异常代谢和增殖,最终达到治疗疾病的目的。

举个例子,嘧啶核苷酸好比“石油”,细胞就是工厂,正常细胞需要走各种海关手续,从海外购买一定数量的石油维持正常的产品生产。而恶性细胞需要的石油量太大,正常的途径购买远达不到需求,还得走黑市渠道。

黑市里有个走私大佬,能从海外购买石油,再从私人码头上岸,把石油带给恶性细胞,导致了市场的紊乱,让正常细胞存活不下去。因此,想要维护市场秩序,除了打击恶性细胞,还可以从走私大佬下手,打掉了关键的中间渠道,恶性细胞也就自然倒下了。

这个走私大佬,就是DHODH。DHODH是一种经过验证的治疗靶点,可用于治疗多种自身免疫性疾病。

而IMU-838则是全球进展最快的二代DHODH抑制剂,相较于一代药物,安全性、选择性等有了进一步提高,UC就是IMU-838开发出的新适应症路,此前的DHODH抑制剂都没有,因此备受期待。

IMU-838在UC上的二期临床试验名为CALDOSE-1,共入组了263名受试者,按剂量的从低到高,分成了安慰剂、10mg、30mg、45mg四个组。主要终点是治疗10周后的临床缓解率,通过内窥镜进行检测。

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2期临床入组两百多,样本量不算小,看试验设计方案上密密麻麻三十几条筛选标准,相信Immunic也是经过精心设计的。

2022年6月2日,万众瞩目的试验结果出炉,剂量组之间的起伏波动如汹涌的潮水般划过了每个人的心头,让人感到一阵晕眩,这个线条都能拿着滑板去冲浪了。

10个月前「输给安慰剂」,公司决定放弃该适应症,10个月后最新数据出炉,竟然「起死回生」了

各组之间没做出剂量相关性,30mg的中剂量组直接没打过安慰剂。这种数据基本上就是死刑了,立即执行那种。

结果10个月后,反转来了…..
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惊天逆转!问题都解决了吗?

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10个月前,Immunic将试验失败的原因归咎于试验设计问题。

试验的入组人群并非都是初诊的UC患者,有一部分是经过治疗的。作为一种炎症性疾病,皮质类固醇是UC的常用治疗药物,用于减缓炎症反应,当然,作为一种激素类药物,长期使用可定会带来危害。

尽管Immunic已经考虑到了皮质类固醇的使用对药物的影响,并将其纳入了分层标准里,但谁都没想到类固醇与IMU-838之间会有如此巨大的相互作用。

在经过了类固醇分组之后,无类固醇用药患者里,IMU-838组的临床缓解率比安慰剂药高出11.4%(14.7% vs 3.3%),而类固醇用药患者里,IMU-838组的临床缓解率要比安慰剂低9.1%(11.5% vs 20.6%)。

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在这个表上,我们可以得出的结论是:在这10周里,类固醇单用>IMU-838单用>类固醇+IMU-838联用>安慰剂

刚才的死刑确实有点冤,但是数据也不好看,改判死缓吧,缓刑10个月。

至于为什么是10个月,因为在最初试验设计的时候还保留了维持治疗50周的方案,所以试验数据有两组,一组是治疗10周的,一组是治疗10周后再治疗40周(10个月)的。

在这40周里,Immunic吸取了之前的教训,专注于无类固醇类患者里的疗效数据。于是在10个月后,出现了惊天逆转,数据变成了这样。

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30mg剂量组的临床缓解率达到了惊人的61.5%,为了更直观的展示这个治疗效果,Immunic还把其他主流UC治疗药物的疗效数据拉了出来做个对比。

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当然,这并不意味着Immunic解决了IMU-838的全部问题。毕竟类固醇的影响是肉眼可见的,作为临床常用药,如果联用的效果比单用差,一定会导致应用范围受到极大限制

同时,由于试验周期过长,分层又太多,导致样本量一再减小,到50周的数据出炉的时候,可供分析的数据已经变得跟一期临床差不多了。数据的可靠性依然要打个问号。

相信也正是因此,Immunic才决定依旧不开展三期临床试验。但至少埋下了UC适应症后续开发计划的种子。

从死刑到死缓再到无期,没做新的临床试验,这药就这么「起死回生」了。
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结语

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虽然在IMU-838的UC试验失败后,Immunic的操作可谓得当,也把这个适应症救了回来,但Immunic在这款产品的开发历程上出的昏招还真是不少。

作为一款全球领先的二代产品,Immunic在慎重考虑之后给IMU-838选择了UC作为第一个适应症进行开发,结果患者还没入组完,就扭过头去开发多发性硬化病(MS)的适应症。MS做到一半,疫情来了,又去开发IMU-838治疗COVID-19重症的适应症。

后果就是,COVID-19重症失败了,MS适应症做到三期了,UC的263个患者才入组完成,一共耗时3年7个月。

这种开发态度,出了问题也不奇怪。

亡羊补牢是一回事,做好提前规划又是另一回事。希望痛定思痛的Immunic,能在未来的药物开发里,避免这些错误吧。

“所以现在,能把刀从我的脖子上放下来了吗?”临床试验团队对临床前团队恳切得说道。

 

参考资料:
1、https://endpts.com/immunic-touts-positive-data-in-maintenance-phase-of-failed-phii-trial/
2、https://www.fiercebiotech.com/biotech/immunic-shifts-back-multiple-sclerosis-focus-after-ulcerative-colitis-fail
3、Immunic官网
4、好的临床团队有多重要!连续2款产品「没打赢」安慰剂,开发策略反复横跳,股价都快跌没了…
5、其他公开资料 

封面图来源:网络

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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