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曾经备受期待，后来输给安慰剂
IMU-838是一款口服的小分子二氢硼酸脱氢酶（DHODH）抑制剂。
DHODH则是一种生成嘧啶核苷酸的关键限速酶，而嘧啶核苷酸又是RNA、DNA、糖蛋白等生物大分子合成的关键原材料。人体内，嘧啶核苷酸一般有两种合成途径。一种叫“补救合成途径”，一种叫“从头合成途径”。
正常细胞都是通过“补救合成途径”获取嘧啶核苷酸，而恶性增殖细胞还要额外依靠“从头合成途径”获取更多的嘧啶核苷酸维持生长。而DHODH就是“从头合成途径”的关键限速酶，抑制DHODH就可以调节细胞的异常代谢和增殖，最终达到治疗疾病的目的。
举个例子，嘧啶核苷酸好比“石油”，细胞就是工厂，正常细胞需要走各种海关手续，从海外购买一定数量的石油维持正常的产品生产。而恶性细胞需要的石油量太大，正常的途径购买远达不到需求，还得走黑市渠道。
黑市里有个走私大佬，能从海外购买石油，再从私人码头上岸，把石油带给恶性细胞，导致了市场的紊乱，让正常细胞存活不下去。因此，想要维护市场秩序，除了打击恶性细胞，还可以从走私大佬下手，打掉了关键的中间渠道，恶性细胞也就自然倒下了。
这个走私大佬，就是DHODH。DHODH是一种经过验证的治疗靶点，可用于治疗多种自身免疫性疾病。
而IMU-838则是全球进展最快的二代DHODH抑制剂，相较于一代药物，安全性、选择性等有了进一步提高，UC就是IMU-838开发出的新适应症路，此前的DHODH抑制剂都没有，因此备受期待。
IMU-838在UC上的二期临床试验名为CALDOSE-1，共入组了263名受试者，按剂量的从低到高，分成了安慰剂、10mg、30mg、45mg四个组。主要终点是治疗10周后的临床缓解率，通过内窥镜进行检测。
2期临床入组两百多，样本量不算小，看试验设计方案上密密麻麻三十几条筛选标准，相信Immunic也是经过精心设计的。
2022年6月2日，万众瞩目的试验结果出炉，剂量组之间的起伏波动如汹涌的潮水般划过了每个人的心头，让人感到一阵晕眩，这个线条都能拿着滑板去冲浪了。
各组之间没做出剂量相关性，30mg的中剂量组直接没打过安慰剂。这种数据基本上就是死刑了，立即执行那种。
10个月前，Immunic将试验失败的原因归咎于试验设计问题。
试验的入组人群并非都是初诊的UC患者，有一部分是经过治疗的。作为一种炎症性疾病，皮质类固醇是UC的常用治疗药物，用于减缓炎症反应，当然，作为一种激素类药物，长期使用可定会带来危害。
尽管Immunic已经考虑到了皮质类固醇的使用对药物的影响，并将其纳入了分层标准里，但谁都没想到类固醇与IMU-838之间会有如此巨大的相互作用。
在经过了类固醇分组之后，无类固醇用药患者里，IMU-838组的临床缓解率比安慰剂药高出11.4%（14.7% vs 3.3%），而类固醇用药患者里，IMU-838组的临床缓解率要比安慰剂低9.1%（11.5% vs 20.6%）。
在这个表上，我们可以得出的结论是：在这10周里，类固醇单用＞IMU-838单用＞类固醇+IMU-838联用＞安慰剂。
刚才的死刑确实有点冤，但是数据也不好看，改判死缓吧，缓刑10个月。
至于为什么是10个月，因为在最初试验设计的时候还保留了维持治疗50周的方案，所以试验数据有两组，一组是治疗10周的，一组是治疗10周后再治疗40周（10个月）的。
在这40周里，Immunic吸取了之前的教训，专注于无类固醇类患者里的疗效数据。于是在10个月后，出现了惊天逆转，数据变成了这样。
当然，这并不意味着Immunic解决了IMU-838的全部问题。毕竟类固醇的影响是肉眼可见的，作为临床常用药，如果联用的效果比单用差，一定会导致应用范围受到极大限制。
同时，由于试验周期过长，分层又太多，导致样本量一再减小，到50周的数据出炉的时候，可供分析的数据已经变得跟一期临床差不多了。数据的可靠性依然要打个问号。
相信也正是因此，Immunic才决定依旧不开展三期临床试验。但至少埋下了UC适应症后续开发计划的种子。
虽然在IMU-838的UC试验失败后，Immunic的操作可谓得当，也把这个适应症救了回来，但Immunic在这款产品的开发历程上出的昏招还真是不少。
作为一款全球领先的二代产品，Immunic在慎重考虑之后给IMU-838选择了UC作为第一个适应症进行开发，结果患者还没入组完，就扭过头去开发多发性硬化病（MS）的适应症。MS做到一半，疫情来了，又去开发IMU-838治疗COVID-19重症的适应症。
后果就是，COVID-19重症失败了，MS适应症做到三期了，UC的263个患者才入组完成，一共耗时3年7个月。
这种开发态度，出了问题也不奇怪。
亡羊补牢是一回事，做好提前规划又是另一回事。希望痛定思痛的Immunic，能在未来的药物开发里，避免这些错误吧。
“所以现在，能把刀从我的脖子上放下来了吗？”临床试验团队对临床前团队恳切得说道。
感谢您的参与和配合，祝您生活愉快！
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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