辉瑞花430亿美元买了会下金蛋的鹅，布局ADC魅力赛道
如果有四个金蛋和下了四个金蛋的鹅摆在你面前出售，而你手上正好有能够买得起鹅的钱，你会如何选择呢？特别是在这支鹅还能够源源不断的下更多的金蛋的时候。我想作为投资人的你会毫不犹豫的去选择买金鹅吧，没错，Albert Bourla，就是那位两次感染新冠病毒的辉瑞CEO在电话会议上也是这么考虑的……
2023年3月13日，辉瑞官宣以每股229美元的价格，以现金收购有了四种癌症药物Adcetris、Padcev、Tukysa和Tivdak（四个“金蛋”）的 ADC龙头企业Seagen（会下“金蛋”的鹅），总耗资约430亿美元（约合人民币2955亿元）。
“宇宙第一大药厂”再次凭借自己“买买买”的土豪实力砸出和刷新了国内外ADC领域的交易记录，在生物制药的并购史中书写着自己的传奇。
许多投资人或许扪心自问或者暗自揣度，自己在投资上尚且有举棋不定的时候，到底是谁给了辉瑞这么大的勇气，豪掷430亿美元并购ADC龙头企业Seagen呢？
而作为刚从PD-1赛道上挤成相片的Biotech到Big pharma们，要不要在ADC的迷人赛道上再挤挤获得一个摊位，从而让自己的公司获得50年甚至百年历史的高光时刻呢？
鉴此，我们确实有必要观摩一下宇宙大药厂近二十年的“剁手”行为。
天将降“大饼”于“大厂”者，必先苦其心志，劳其筋骨——1998年的Viagra用自己在高血压和心绞痛药效不太明显的的“痛苦”，在几乎劝退了辉瑞的“心志”和削断其“筋骨”后，意外赠送了辉瑞一笔巨资。
1998年底，伟哥已经登陆了40个国家，当年辉瑞的营收达到232亿美元。从此后，辉瑞开启了自己的壮大之路的新篇章——并购。其实，这条捷径几乎是TOP药企必须攻克的财富课程，因为生物药企巨头无一不是通过并购不断做大做强的，辉瑞也不例外。
2000年，辉瑞斥资900亿美元买下了华纳兰伯特（Warner Lambert），通过这笔交易，辉瑞把降脂药“立普妥”（阿托伐他汀）纳入麾下，这款药物曾经在2006年度达到129亿美元峰值销售额的记录，是医药史上第一个销量突破百亿美元的药物。
笔者通过回顾已有的研究结果，在对2002年和2014年中国成年人群胆固醇平均水平的比较发现，在这12年间，中国成年人群LDL-C的平均水平提高了55%，即从1.91mmol/L提高到2.88mmol/L(理想水平为2.6mmol/L)，所以立普妥大有可为，众多循证证据和临床实践也一致证实立普妥10-80mg能强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），对于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血压等心血管病高危患者，立普妥被证实能减少主要心血管病事件，并且被证实安全性良好。
所以此次并购是对辉瑞心血管产品线的战略性完善，奠定了10年的成功基础，使辉瑞真跃升成为全美第一制药公司！
2002年，辉瑞以600亿美元完成对法玛西亚的收购后，获得了著名的关节炎治疗药物“西乐葆””（Celebrex塞来昔布）和Bextra（伐地考昔）、用于膀胱疾病的药物得妥（酒石酸托特罗定）、眼科药物适利达（拉坦前列素）以及抗菌药物斯沃（利奈唑胺）的全部所有权。
好消息是上述产品补充了辉瑞的产品线，让辉瑞成为全球最大且以研发为主导的制药公司，拥有业界最广泛的药品组合和强大的研发实力。坏消息是被寄予厚望的西乐葆没能复制立普妥的明星之路，年销30亿的西乐葆因为默克类似药万络（Vioxx）不良反应影响，特别是在2004年末和2005年初的黑框警告的心血管事件的不良风险前前后后的影响下，销量额大幅下滑。
2009年，凭借着“打不过就加入”的“战略格局”，辉瑞以680亿美元的巨资，把曾经的竞争对手惠氏并购了宇宙大药厂的神话故事里，从化学药巨头转型为生物制药领域巨头，真真成为全球第一的药企。
惠氏公司最为著名的明星产品即是旗下的全球销量最高的疫苗沛儿（Prevnar 13），该药是用于6周至15月龄婴幼儿的免疫接种，预防由13种血清型肺炎链球菌导致的相关侵袭性疾病，包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血症及菌血症等，是全世界使用最广泛的肺炎球菌结合疫苗（PCV），也是全世界最畅销的疫苗，2014年的全球销售额高达45亿美元（我国在2016年11月才批准该疫苗，其后FDA在2020年宣布PREVNAR 20上市，成为了Prevnar 13的升级版）。
并购后，辉瑞手握在研药品64个，其中临床三期和注册阶段的药品18个，在研疫苗6个和27个生物制品。辉瑞和惠氏的销售额当时分别是483亿美元和230亿美元。此后，辉瑞成为生物制药领域巨头，也为后来辉瑞在新冠疫苗上的成功奠定了基础，此为后话。
2014年，辉瑞希望以1180亿美元收购阿斯利康，但被后者认为报价过低。
2015年，170亿美元并购赫士睿，补充生物仿制药产品线。
2016年希望以1600亿美元收购艾尔建（Allergan），最终因美国财政部抑制通过并购实现税负倒置交易的规定而取消。
2016年，140亿美元并购美国抗癌药生产商Medivation，后者是一家位于旧金山的生物科技公司，拥有全世界最先进的治疗前列腺癌的药物恩杂鲁胺(Xtandi)，每年销售额达20亿美元，并有望进一步实现翻番。
一番操作成就了辉瑞在肿瘤领域的领先地位，加上另一乳腺癌药品talazoparib在临床上有希望，辉瑞希望获得其重磅炸弹Ibrance一同在乳腺癌治疗联用。
近三年来，辉瑞于2021年12月斥资67亿美元收购Arena Pharmaceuticals，拓展炎症与免疫学产品管线，Arena的明星产品为etrasimod，目前正开发用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病和嗜酸性粒细胞性食管炎。
2022年4月7日，辉瑞公司宣布决定以5.25亿美元的价格收购RSV治疗生物技术公司ReViral，该交易加强了辉瑞针对呼吸道合胞病毒的产品线。
2022年5月10日，辉瑞以116亿美元收购Biohaven的大部分业务，获得Biohaven公司正在兴起的偏头痛药物Nurtec，它是一种速效口腔崩解片剂型的CGRP受体拮抗剂，靶向偏头痛的根本病因。Nurtec自2020年3月正式商业化，截至2021年底，已累计卖出5.26亿美元，其中2021年销售收入4.63亿美元。
截至最近的以428亿美元的价格，辉瑞截胡默沙东收购ADC领域领头羊Seagen，一举刷新ADC领域并购金额纪录，也不禁引爆国内的药企厂商的战略思维——我们Biotech、Biopharma 和 Big pharma能从辉瑞的并购史中学习到什么？
暂且不提眼花缭乱的biotech，笔者斗胆严格而又具体地问一问中国式 Biopharma——信达生物、百济神州、贝达药业、君实生物等，还有中国式 Big pharma——恒瑞医药、绿叶制药、中国生物制药、石药集团、复星医药等，诸位能否在宇宙大药厂购买的“银河系”商品中，栽培自己“太阳系”的拳头产品呢？
辉瑞带给国内Biotech到Big pharma的新思考
基于立普妥、络活喜和万艾可等产品的资源换到法玛西亚，获得西乐葆，再后来又吞掉惠氏，拿到沛儿。在修补和完善原有心血管产品线外，不惜代价冒险外延，选择当下时代之星，而且并购速度极快，演化过程好像在玩一款高速的“贪吃蛇”游戏。
因为辉瑞深知拥有了划时代的一类药品的领头羊，自己就是风向标，所有后来入场的羊都不得不敬畏头羊的势力与建立起来的游戏规则，即使该领域并非一帆风顺，但彼时就是把单一产品问题演变成行业危机，“饿死的骆驼比马大”。所以选择行业翘楚一直是其并购的主要目标，这点从试图并购阿斯利康、艾尔建、Seagen等不断重复上演，虽然其结局各有差异。
反观国内格局，Biotech、Biopharma 和 Big pharma各自为战，Big pharma与其他两类药企的合作，包括并购与共同研发药物的案例非常之少，作者分析其原因主要在于标榜first-in-class、“全球首个”、“国内唯一”的产品，在专业人士拿着“照妖镜”后明显就能分辨出来这不是就是“me-too/me-better”么，很难符合传统制药企业的整合核心产品线的需求。
而有些确有实力的biotech公司又不愿意委身把核心产品下嫁传统药企，担心自己养了半辈子的“女儿”在大厂“三宫六院”的产品中受了冷落，主观意愿不强，所以造成一种local药企经常与国外药厂“联姻”的license-in and out的局面。
典型失败案例莫过于2021年7月难得由退居幕后的孙飘扬执掌恒瑞后，左选右挑后选中了万春医药，试图启动“抗癌+升白+联合治疗”的新旧互补产业之路，彼时普那布林的全球三期临床研究达到总生存期的主要终点，风光无俩，又是中美“突破性疗法”，又是“优先审评”资格，结果两者官宣合作3个月后，升白的上市申请折戟FDA；近日恒瑞公告称普那布林的国内的新药上市申请也未获批准。
2亿元的投资可能最终沦为了孙飘扬口中“目前没有后续研发计划”的“盲目投资”，令人唏嘘。
并购的A面是发展迫在眉睫的阳关灿烂产业升级，B面就是解决一会“远在天边”，一会又“近在眼前”的企业焦虑。
A面自不必多说，投资人去看官宣新闻即可瞬间被喂饱“精神食粮”，满载而归；而B面才是高下立见的战略思维修罗场，投资人不是医药人，可能无法在A面的信息中火眼金睛识别获利与风险，所以出现了递减的并购边际效应，辉瑞多次的并购导致公司的资产负债率从90年代末的5%以下，上升至20%以上，并购惠氏后甚至一度达到30%以上，这种持续的并购模式导致公司的财务成本上升，并且ROE水平除了在收购华纳兰伯特后得到提升，后续皆呈下降趋势。
有趣的是宣布交易的当天，Seagen的股价从172.61美元涨到了197.65美元——这几乎不是一笔大交易后常见的股价涨幅。辉瑞股价的涨幅甚至低于大宗交易中买家的典型涨幅，从39.39美元涨到了39.86美元。股票小幅上涨可能是过往官方认为这些交易通过抑制竞争创造了新的垄断，无论如何总会收到来自美国联邦贸易委员会（FTC）的相关审查。
此外，B面实际上还藏着辉瑞专利悬崖、研发成本升高的困境，新产品的加入一定程度深化了“剁手”的实际意义，辉瑞在并购后也在出售部分资产，关闭工厂、实验室，以及大规模的裁员。
这就不得不谈国内的生物资本市场的复杂规则+人情世故，国内药企解决资金问题的“最有效”的手段就是裁员，销售团队长年承担着早期无序扩张的“优化”后果和新产品上市后的增量扩张的红利，所以希望国内药企如果未来合作/并购中能够妥善处理“企业瘦身”的问题。
既然资源整合不可避免，那么就要合理的下降运营成本与追求利润最大化，这一点国内企业很少有人先知先觉，都是在发生问题时才不情愿的去面对。同时笔者也在这里呼吁企业HR对于候选人的考核不要唯“看谁在企业待的时间长”的稳定性和“多年前看谁有王牌大学和海归经验”为论，一定要重视候选人的专业性和公司业务发展的匹配性更关键。
辉瑞之路只能借鉴，无法炮制，究其原因在于市场拼盘大小已定，龙头企业屈指可数，很难再有第二个立普妥，且医药行业的特殊性让创新几乎是十死一生，虽然现在的AI等互联网大数据可以让创新的成活率高一些，但是有些试验研究仍然要走，有些时间必须等待。
每一家立志成为Big pharma的药企在时代发展中必须学会并购之课，因为越大型的企业越难以灵活研发，这点在从众扎堆的PD-1和琳琅满目的仿制药不难看出，商业化的成功往往会让企业苟且时日，等到医药集采压低收入，biotech不断围剿冲击，甚至还有原材料的价格上涨等不确定因素捉襟见肘时才想起并购，往往无法做出正确的选择，同时能够选择的对象也不是那么多。
这一点国内药企应该向辉瑞拜师学习一下，不要过分攒钱。辉瑞无时无刻不在寻找并购对象，“拿来主义”与“自主研发”并行其道。实际上人们只看到辉瑞“买买买”，但就此认为辉瑞不注重研发是有失偏颇的，辉瑞只是将研发和兼并有效地融合，自2000年以来，辉瑞累积研发投入高达1332亿美元，相比之下诺华只有1102亿美元，而默沙东为1084亿美元。
另外，辉瑞也不是任何热门项目均能提前预测，免疫/双抗/ADC门门缺课，但“金钱能够买到时间”的悖论在此刻却越发戏剧性的变成了真实，买一个现成的，最好的不就解决了么？
相反，如果眼高手低的一直保守觉得“我也能行”的态度一心研发，少则三五年，长则十年二十年磨一剑的产品，首先能不能符合此时的临床实践不说，而且“双耳不闻天下事”的态度也会错失很多资本扩张的机会。
启示四：辉瑞对旗下产品的巧妙包装，让其不断焕发新的生命！
多年的并购之路除了付款一时爽快之后，辉瑞还不忘对每一位到手的宝贝药物尽心呵护，延长生命期。
假设时光倒流，国内厂商接手了立普妥，大家扪心自问，我能把立普妥做到现在的高度么？特别是在上市销售的洛伐他汀 (美降之)、辛伐他汀(舒降之)、普伐他汀(普拉固)、氟伐他汀(来适可)和瑞舒伐他汀 (可定)中，立普妥如何脱颖而出？
药厂营销处方药的焦点似乎都围绕临床偱证医学研究的结果，认为那是最关键的竞争宣传点。但行业内专业人士都明白，在比较不同的临床研究方案和主次要终点时，即使踩在统计的肩膀上，想要真实比较出同类品种的差异非常不容易，而且即便有了结果，让具有丰富临床实践的医生信服也不是件容易的事，所以治疗指南上只有品类的推荐，做不到品种优劣的评价。
2012 年，辉瑞公司以“质量源于结构”为主题的营销宣传，从最基本的分子结构入手对比同类药物的差异，正本清源，回归到竞争的基本点，所以立普妥的降脂榜首之名在于它解释了快速起效的原因源于其结构中独特的取代基，强效且作用时间长的原因源于其活性代谢产物等等。
反观国内PD-1/PD-L1的市场一片拥挤程度，作者也不禁想问，大家除了攀比各自的总生存率和无进展生存期以外，是否能够真真正正的把PD-1/PD-L1抗体来源、类型、稳定性、特异性、亲和力、适应证、用法用量、免疫原性、药动学等方面的差异性高度概括并宣传入心？受到学术推广的有些临床医生的用药选择，特别是超适应症用药时，是基于药物机制的临床试验结果，还是自我感觉良好或者是盲试？
辉瑞此次并购Seagen，而促成Seagen与国内荣昌生物合作的维迪西妥单抗也一如往昔立普妥的领先姿态，正准备在海外临床和商业化的进程大显光彩；而被“截胡”Seagen的默沙东也与科伦药业的子公司科伦博泰达成ADC的合作项目9个，总金额也超过了100亿美元！如何能在ADC赛道上卷出自己的一片天就且看各位努力。
最后，作者想说并购只是国内Biotech到Big pharma的新思考之一，并购其后更多蕴含的是具备临床价值和差异化的产品、持续的融资能力，基于全球市场的销售模式、市场策略、产品全生命周期的把握和良好管理，强大的BD团队和优化资源能力，核心管理者的企业家素质和对现在公司体系的建设等等，这些才是成功的并购和能够做大做强的关键！
希望国内厂商能够逐步打造自己的传奇Big pharma之路，或者，在并购中蚕食鲸吞让自己的明星产品升级为新一代的“药王”，也未尝不是一段医药发展史上的佳话。
封面图来源：unsplash
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发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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