被FDA拒绝了开发路径后，他们仅用19例病人的临床数据「就让药品直接获批」，背后的秘密是…

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被FDA拒绝了开发路径后，他们仅用19例病人的临床数据「就让药品直接获批」，背后的秘密是...

前后20天里，关注中国新药出海的人，心情如过山车一般跌宕，久久不能平息。而临床试验这个开发药品的基础环节，也成为大家热议的话题。

2月26日药时代、国际临研、昆翎医药合办了一场线上活动，主题为：破解申请FDA上市批准从「起初失败」到「最终获批」的密码。并邀请了张丹博士和罗晟教授进行了分享。

会上，张丹博士从个人经历出发，讲述了中国创新药环境近年来的变化，主要是2017年中国加入ICH，以及2020年之后的后疫情时代，分别影响了中国引进国际创新药的速度，与“从IND到NDA”的速度。

后疫情时代，药品从IND到NDA的时间，从之前的6~7年变为了平均7个月，大大影响了药企对NDA的规划。

随后，张丹博士分别介绍了百济神州的成功案例，和早年他自己亲身经历的两次NDA申报经历。

其中一场，是一款针对肾透析病人的产品，在与FDA沟通临床开发路径遭到FDA拒绝后，仅仅通过改变了临床指征，就利用早期19例病人惊人的临床数据，获得了FDA的NDA批准，非常具有参考意义。

药时代对张丹博士的演讲内容进行了整理，下拉至文末观看完整视频，需要张丹博士演讲PPT的朋友们请在文章留言处留下您的邮箱（尽量不要在后台留言喔，方便我们统计，避免遗漏）。

以下为演讲内容整理：

首先感谢药时代能提供这样一个平台和机会，跟大家分享一些心得体会。

今天主要结合我公司或个人在美国申请NDA的一些体会，对比中国申请NDA的一些考虑，谈谈从国内企业的角度看，如何申报美国NDA。

2015年，毕井泉成为了国家药监局一把手，自此迅速开启了中国药监系统的改革，其中涉及到了很多影响我们现在NDA的申报过程。记得在ODAC会议上，FDA曾提出：中国80%的临床试验数据不可靠，这起于2015年“722”事件，当时国内企业撤回了83%的NDA申请。

2016年，国家重新定义了“新药”的概念，认为：“全球新”在中国才是新药，推翻了此前的定义。

2017年，国家药监系统作为监管成员加入了ICH，这是具有里程碑意义的。中国加入ICH后，第一个迅速接受的指南就是ICHE17（多国多中心临床试验指南），也是这次ODAC会议反复强调的。

2018年，国家开始大批量接受海外数据，大大加快了国际创新药进入中国的速度。

2019年，国家出台了“集采政策”，同时为了适应ICH的加入，重新修订了《中华人民共和国药品管理法》。

2020年，又有了新的举动。1月份跟美国签署了《中美贸易合作协议》的第一部分，其中专门有针对创新药的条款，主要是专利链接、专利补偿、数据保护等。因为这个条约，国家在2020年年底，把《专利法》中涉及药物的部分进行了修改。

2021年，出现了Covid-19事件，在这期间，药品从拿到IND到获得上市批准的时间（EUA批准、有条件批准国内的特殊批准等），由原来的6~7年变成了7个月，无论是疫苗还是治疗性药物都变了。新疫情时代，我们对于NDA的战略、NDA的考虑、临床的规划都将发生翻天覆地的变化。

记得在ODAC会议前期乃至当天，美国癌症审评卓越中心的主任和他的同事专门谈到了，“我们希望临床试验是MRCT（国际多中心）”。为什么？原因之一是在疫情时，多国、多中心的临床试验能够加速NDA批准，因为入组快了。而且国内药企在疫情期间，做的也是多国多中心，因为中国疫情的处理太成功，国内没有足够的病人支持任何大规模的临床研究，我们的疫苗甚至是治疗药物，包括中和抗体、开拓药业的雄激素受体药等，都是做的国际多中心。

因此，疫情使得大家不得不“国际多中心”，而且凑巧在疫情爆发前的1、2年，ICH通过并且在全球推广了E17多国多中心临床试验指南。可以说，无论在理论基础、监管的趋同、还是现实条件，都逼着大家走国际多中心，这只有通过这条路才能加速IND到NDA的过程。

从这个角度讲，这次ODAC会议只是阐明了一个事实：不走MRCT，你很可能会耽误在某个国家甚至多个国家未来的“NDA加速战略”。

因此，出于几个方面的原因：中国医保政策连续不断的变化、中国加入ICH、创新药内卷等等，国内企业如果不做MRCT、不考虑多国的NDA申报，而是只在某一个国家甚至只做国内市场，将无法维持长期的高强度、高成本、高风险的研发活动。

必须找到高回报的地区进行市场化，包括美国、欧盟、日本，甚至“新丝绸之路”国家，只要有足够的市场。疫苗就是典型的成功案例，去年有20亿剂疫苗卖向“新丝绸之路”国家。NDA的策略关系到公司的生存发展，不得不现在就考虑好，而且必须是多国、多中心。

下图是2016年~2019年H1期间，中国批准的创新药。

2016年，中国还没有加入ICH，国家批了6个新药，其中3个国产、3个进口；

2017年、2018年、2019年，批准的创新药主要是进口，因为数据互认了。

疫情期间，国内企业追赶上来，2021年批准的新药，一半以上来自国内，但问题是所批的药中绝大部分是“me too”，有时甚至是“we too”，形成了内卷。

因此，我们要走向国际。无论这次ODAC会议怎么讲，那只是暂时的一过性现象，并不阻碍大家寻找“未满足的临床需求”，无论是美国的、欧洲的、日本的、“丝绸之路”国家，还是中国的“未满足需求”。

最成功的的例子就是百济神州，他们通过开发孤儿药指症，解决了一个未满足的临床需求，其中二期的关键临床数据全部来自于中国，当然它一期有国际数据（第一次人体试验是在澳大利亚，药物药物相互作用、药物实物相互作用、心脏毒性等是在美国做的），牵头的医生、PI是北京肿瘤医院的医生，通过FDA现场稽查获得批准。

只要找到了快速获批的路径——孤儿药，美国就有批准的NDA的灵活性，百济神州这个药享受了breakthrough、Fast Track、Accelerated Approval、Orphan indication，几乎所有的加速因素都拿到了，而且完美的利用ICH，把美国的监管条件和中国的大量病人有机的结合在一起，临床一期全球化（澳大利亚、美国、中国），关键性的二期临床数据则全部来自中国。

所以，这次ODAC会议虽然没有立刻批准单一中国数据申报NDA，但也并没有拒绝这个产品将来再申报，甚至改换指征再申报。目前，在中国的内卷、中国医保环境的改变、ICH环境下的全球竞争，以及疫情带来的新局面下，坚持国际化，坚持多中心，是我们企业在全球寻找突破的必由之路。美国这些加速因素是多年形成，大家可以认真领会。百济神州做了一个很好的例子，这是中国作为创新药成药第一次在美国获得上市的批准，所以，成功的先例就在前面。

FDA为了加速批准，某些时候同意替代终点。下图是每年用替代终点批准的药物，可以看出来替代终点的使用也是越来越多。

下图是FDA使用加速批准的替代终点分类，使用最多的是ORR和PFS。

下图不同的治疗领域中用替代终点获得NDA批准的例子，特别是肿瘤药物，加速批准的种类特别多。

这里有更详细的，介绍哪个肿瘤适应症是用ORR替代终点获得美国批准的。

以及以ORR在关键性三期验证临床试验中的使用比例。

放眼全球，新药可考虑的空间非常广阔。

下面给大家罗列一些，在美国批准NDA做的临床试验一般情况，总的来讲，你要做Orphan indication的话，需要的总例数远小于非Orphan drug的临床试验的总数。

下图是在美国批准NDA需要做的临床例数分布图。凡是小于500的，特别小于200病人的，差不多都是Orphan indication。

美国启动了一个project orbis，把加拿大、澳大利亚、瑞士、新加坡、英国、新西兰、巴西纳入了其中。这些国家不光是数据互认，并且同时审批NDA/BLA肿瘤产品。这次ODAC会议之前，Richard Pazdur美国肿瘤审评卓越中心主任，提议中国是否也考虑加入project orbis，同时审批NDA，几乎同时上市。这是另一条可能的加速的路径。

百济神州的泽布替尼进入美国，和记黄埔的呋喹替尼也是主要利用中国的临床数据。

大家正在期待南京传奇BCMA的CAR-T疗法，已经在中国罗列为突破性创新药，在美国也获得了多个加速因素，看看它能不能获得美国的批准（2月28日已成功获批：出海翻身仗！南京传奇CAR-T获FDA批准，背后究竟有什么「成功密码」？），这里也包含了来自于中国的数据。

无论你怎么样，都要充分利用ICH各种指南，特别是正在开发的ICH Adaptive Design（E20）指南，采用Adaptive Design确实能够比较显著增加你在美国NDA批准的成功率，有人预估能提高13%的NDA成功率。

第二类是以病人为中心的临床试验设计，也能提高美国NDA的成功率。

以biomarker为基础的精准医学临床设计，也会增加NDA成功率。

以适应真实世界的研究数据为基础的临床试验设计，也会显著增加美国NDA成功率。

这些最新的理念，虽然还没有发表的ICH，应该予以早期的跟踪，美国已经有了Adaptive Design这些指南等等，在我们设计多中心临床试验时都要把这些最先进的理念用上。特别是在疫情期间，美国和WHO所设计的国际多中心大规模的研究，几乎都是Adaptive Design。

最后，分享一些NDA成功与失败案例，这些是我个人亲身经历的。

我以前在一个欧洲公司负责它北美的临床医学，第一个申请的是间歇性跛行的indication，做了2个关键性III期的国际多中心临床试验，第一个是北美临床试验做了1400人，结果是我们的Primary Endpoint用了maximum walking distance（最长步行距离），这是美国FDA认可的金指标。北美临床研究P=0.052，欧洲临床研究（东欧+西欧）P=0.02，按着规定，必须做2个关键性临床研究，把两个数据荟萃分析得出P=0.04。

FDA专门挑选了我们的一个在的欧洲中心进行详细的现场稽查，去的前苏联巴甫洛夫研究所（牵头单位），做了详细的调查，没有发现任何问题。虽然我们通过了现场稽查，FDA最后依然没有同意NDA申请，要求我们再做一个临床试验。为什么？因为我们事先没有经过FDA同意，可以用荟萃分析的结果作为NDA的关键性结果，在FDA眼里，他们同意的分析方案是两个独立的关键性研究，所以一个阳性、一个阴性，特别是北美的阴性结果，让我们没获批，不得不再做下一个III期临床研究。这是一个活生生的例子。

同样一个公司，我们也有反败为胜的例子。这是我们在美国做的，只做了19个肾透析的病人临床试验。当初是我们希望拿这个作为一个临床试验的探索，再做一个更大的以肾透析病人的临床症状改善为指征的NDA。结果跟FDA开会，FDA完全不同意我们的临床开发论据，我们的NDA看起来前途渺茫，没戏。但很快我们内部在专家的提醒和内部联合讨论下，我们就用这19例病人，改变indication，就提出来你就批准我们做肾透析病人的carnitine deficiency这个治疗指征。肾透析的病人会大量丢失肉毒碱，肉毒碱是三羧酸循环中的关键辅酶，19个病人明显比正常人carnitine的含量大幅度改变，就拿这19个病人的数据，通过改变指征，就获得了美国FDA的NDA批准。所以在申报NDA的路上，即使产品第一次遇到了障碍，但并不妨碍我们利用这个产品特有的优势，在多个指征、多个审批路径上重新考虑，获得成功。