上世纪60年代，一种可以治疗孕吐的“神药”——沙利度胺横空出世，被广泛用于成为了妊娠期妇女止吐治疗，售卖范围几乎囊括全世界。此后却发现，沙利度胺竟可导致胎儿畸反应停的故事到此为止，但是沙利度胺的故事却还在形。
这起事件是人类药物史上最大的不良事件之一，以此以沙利度胺的商品名——反应停命名。
反应停的故事到此为止，但是沙利度胺的故事却还在延续……
2013年，研究人员首次阐明了沙利度胺类似物作为分子胶降解剂的作用机制。分子胶的工作原理是通过与一种称为E3泛素连接酶的酶结合，改变该酶的表面形状，使其能够与目标蛋白结合。一旦三者结合成功，E3连接酶就会在蛋白质中添加一条泛素分子链，从而触发细胞的蛋白质降解系统，将目标蛋白质分解。这种创新的分子胶通过细胞内天然的过程，迫使原本毫无关系蛋白质与E3连接酶发生作用，从而实现对疾病相关蛋白质的有针对性降解。理论上来说，分子胶类药物具有更高的膜渗透性、更佳的药代动力学特性以及更好的可开发性，极具药物开发潜力。事实上，沙利度胺致畸的机制也与分子胶的特性有关，沙利度胺作为分子胶类药物的一种，它可以将负责胎儿四肢发育的关键蛋白质 SALL4 与CRBN以糊状方式黏合在一起 ，促使SALL4 蛋白质降解，从而导致胎儿发育畸形。迄今为止，FDA批准的分子胶类药物只有沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst），目前披露的临床管线中的分子胶类药物也大多是由沙利度胺的核心结构构建而来的。
目前分子胶类药物几乎还是一片空白，除去被偶然发现的度胺类药物，就只有尚在临床阶段的产品了，目前已报道了超过600种E3连接酶，但只有其中5种被用于分子胶介导的降解（CRBN、DDB1、β-TrCP、DCAF15和SIAH1）。其二，前期分子胶的发现依赖于对已有药效的作用机制的解析和运气，就像沙利度胺。但是想要继续发展分子胶，就必须从偶然走到必然，从碰运气走到可以系统开发。但缺乏合理的设计策略极大的限制了分子胶设计的效率和适用性，而对于新发现的分子胶，从机理验证到药物开发也有很长一段路要走。但是，人们对分子胶类药物的研发热度却依然不减，因为人们或许找到了这条长路的代步工具，就是分子胶发现平台。
如今拥有优质分子胶发现平台的公司，大多都成为了分子胶领域的头号玩家。首先是BMS，而BMS的分子胶发现平台，得益于一次收购。2019年，BMS收购了Celgene，该公司与分子胶颇具渊源，早在上世纪90年代Celgene就开始销售沙利度胺，Celgene的药物和细胞疗法的发现和开发平台使其在癌症和炎症性疾病的治疗特许经营领域创造并保留重大价值，如此底蕴为BMS带来了丰富的分子胶管线，且双方合作开发了首款进入临床的合理设计的分子胶类药物CC-90009。除了BMS，Proxygen作为一家初创公司，正因为拥有优质的分子胶发现平台，得以与众多MNC合作，跻身分子胶领域第一梯队。2020年12月，Proxygen与BI达成合作；2022年6月，Proxygen与德国默克达成合作；2023年4月5日，Proxygen又与默沙东达成合作，它们的目的不尽相同，Proxygen的分子胶发现平台。Proxygen的分子胶降解平台可以推动新型分子胶降解剂的规模化开发，通过结合基因组学、蛋白质组学和药物化学等高度跨学科的方法发现和开发新型分子胶降解剂。对此，肿瘤领域巨头罗氏不敢落后，也在积极寻找自己的真命天子（优质的分子胶发现平台）。2023年9月20日，罗氏旗下的基因泰克与Orionis Biosciences达成合作，基因泰克将支付4799万美元的预付款和超20亿美元的里程碑付款，以及一定比例的销售分成，得以使用Orionis的药物发现平台Allo-Glue™，该平台利用多种独特的方法来发现针对疾病靶点的类药物小分子，而传统的发现方法仍然难以找到这些靶点。这还没完，仅隔一个月，罗氏就找到了第二位真命天子。10月17日，罗氏又与Monte Rosa Therapeutics达成合作，罗氏将支付5000万美元的预付款和超20亿美元的里程碑付款，得以使用Monte Rosa 的药物发现平台QuEEN™ discovery engine，该平台是一个经过高度验证且行业领先的分子胶降解剂平台。一个月内，接连两笔关于分子胶的大手笔布局，可见罗氏对分子胶发现平台是“真香“。看来在分子胶领域的BD交易中，分子胶发现平台才是金招牌。
1.http://m.cnpharm.com/c/2019-11-29/691375.shtml
2.https://cn.chemstation.com/%E5%8C%96%E5%AD%A6%E6%9D%82%E8%AE%B0/recentpaper/%E7%83%AD%E7%82%B9%E7%A0%94%E7%A9%B6/2023/05/%E5%88%86%E5%AD%90%E8%83%B6molecular-glue.html
3.【JMC】分子胶：从偶然发现到理性设计还面临很大挑战 – 知乎 (zhihu.com)
4.https://mp.weixin.qq.com/s/OukGYkZ5kNa5Cbd_oq1AJA
5.Monte Rosa Therapeutics官网
6.其他公开资料
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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