“石头人”们的首款药物！2次被拒批，这药能上市，真的不容易……

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作者 | 辰公子

文章来源 | 药时代公众号

2023年8月16日，益普生（Ispen）官网宣布，其创新疗法Sohonos（palovarotene）已获FDA批准上市，用于治疗进行性肌肉骨化症（FOP），降低患者新骨化组织的产生，适用人群为FOP成人患者、8岁以上的女性儿童患者和10岁以上的男性儿童患者。

这是该领域的首个且唯一的能延缓疾病进展的药物。

现实版“美杜莎诅咒”

FOP俗称“石头人”，是一种超级罕见病。由于患者体内参与骨骼和软骨发育的基因出现了问题，导致骨骼形成异常，无论是肌肉、筋膜、肌腱、韧带还是其他结缔组织，都会逐渐钙化、变硬。

炎症会使骨化行为加速，而任何外伤都会导致肌肉肿胀发炎，所以患者在平时生活中要尽量避免磕碰，但这依旧不能阻止疾病的进展，毕竟就连感冒引起的炎症，也可能会引发额外的骨化。

FOP患者确诊时的中位年龄是5岁，大约30岁以后就会丧失独立进食和进水的能力，需要全职护理，最后患者基本死于胸腔周围骨化引发的呼吸及心脏问题。中位预期寿命仅为56岁。

患者的疾病进程一般是先脚趾变形变大，然后是脖子、脊椎和肩膀活动受限，最后肌肉消失变成“石头人”，就像中了现实版的“美杜莎诅咒”一样。

palovarotene的获批上市对他们来说是一场拯救，但这场拯救实在是来之不易。

13亿美元收购，带来近7亿欧元减值

palovarotene的上市之路极为坎坷。

这款药物最早由罗氏开发，用于治疗肺部疾病，但在800多名患者身上进行过试验后，结果不甚理想，被罗氏雪藏。

随后，Clementia公司注意到了palovarotene在治疗骨骼疾病方面的潜力，于是在2017年7月与罗氏签订协议，获得了该产品的全球权益。一年半后， Clementia被Ipsen以约13亿美元的价格并购，palovarotene也来到了Ipsen手下。

由于palovarotene是当时Clementia唯一有价值的核心资产，所以我们也可以认为，Ipsen是以13亿美元的价格买下了这款产品。

现在看来，FOP作为发病率仅为1.3人/百万人的超级罕见病，在全球仅有不到一千名患者，这个收购价格明显有些偏高了。但在当时，palovarotene是有两个适应症同时开发，除了超级罕见病FOP外，还在开发多发性骨软骨瘤（MO）适应症，这虽然也是个罕见病，但发病率比FOP高了20倍，是个大得多的市场。

然而并购不到一年，palovarotene的开发便出现了问题，由于在儿童患者中发现了早期骨生长板闭合的严重不良事件，FDA叫停了其在FOP和MO中进行的2项临床试验的儿科部分，前途顿时一片黯淡。

根据分析师的预测，如果问题不能解决，适应症范围将严重缩小，导致产品的峰值销售额从18.5亿美元降低至2.7亿美元。Ipsen的股价当即下跌超过20%。经过慎重的考量后，Ipsen决定放弃MO的开发，专注于FOP适应症。

然而祸不单行，转过年来的第一季度，Ispen就面临着更糟糕的局面——经中期分析发现，palovarotene的3期临床试验不太可能到达到主要终点。

临床叫停、适应症缩减、试验濒临失败……连续遇挫直接给Ispen造成了6.67亿欧元的减值。

但这还不算完。

3次递交申请，终于获批上市

尽管临床试验出现了很大的问题，但Ipsen还是努力找出了解决办法。

Ipsen最初对palovarotene的预期是——希望其能彻底阻止骨化进程，并将其设为了试验的主要终点。但根据中期分析，palovarotene无法阻止正常骨骼系统之外的骨骼形成，所以这条路被堵死了。

不过，经事后分析发现，palovarotene 与“骨骼系统外新骨平均年化形成”下降 62% 相关，即：虽然骨化不能被阻止，却可以被延缓。

说明药还是有用的。

基于该项事后分析，Ipsen于2021年5月向FDA递交了NDA申请，并获得了优先审评券。

可好景不长，3个月后Ipsen便主动撤回了NDA申请，因为FDA告诉他们，现有数据不足以支持批准，还需要“额外的分析和数据评估”。

虽然不用重做试验，重新递交申请不需要等待太长的时间，但撤回申请还是意味着已有的审批工作前功尽弃，获批进度继续推后。

在满足FDA需求的过程中，Ipsen也在推进产品的全球化，并获得了加拿大的积极认可，在2022年1月于加拿大获批上市，算是解了燃眉之急。

当年6月，Ipsen重整旗鼓，再次向FDA递交了NDA申请。FDA非常谨慎，计划召开专家咨询委员会讨论，如果会议获得了积极结果，那么palovarotene获批上市的概率还是很大的。

结果就在会议召开前一周，FDA突然取消了该专家咨询委员会的召开计划。会议没了，说明FDA的态度不犹豫了，那么结果会是什么呢？

当然是被拒绝，否则也不用等到现在。2022年12月23日，Ipsen收到FDA的完整回复函（CRL）。FDA表示，数据还是不够。

Ipsen只好继续整理数据，他们的效率很高，转过年来的3月就第三次向FDA递交了NDA申请。FDA再次发布了召开专家咨询委员会的计划。这次的会议终于没有“中道崩殂”，在2023年6月28日顺利召开。

会上，专家以10:4的票数认可了palovarotene是治疗FOP的有效方法，以11:3的高票支持其获益大于风险。

2个月后，palovarotene获得了FDA的上市批准。

结语

虽然palovarotene在FDA这里的结局是美好的，但Ipsen仍然有遗憾，因为就在一个月前，欧洲EMA拒绝了该产品的上市申请。

4年时间里，palovarotene经历了太多，临床试验遭到毁灭性打击，适应症大幅缩减，3次递交上市申请，被FDA和EMA两度拒绝……

对很多大型药企来说，MO适应症被堵上之后，就注定了该产品无法收回成本，及时止损是最可能的选择。但Ipsen还是紧咬着牙，一步一步把产品推进上市。

毕竟，做药得有利润支持，但不能只为了利润，相信Ipsen的开发人员会面带微笑，在未来的日子里，想象着美国400名患者、全球近千名患者及其家人发出的欢声笑语。