一家Biotech，在美股上市五年内经历了七次大起大落，最高价50.2美元/股，最低价4.479美元/股，一天之内股价断崖式涨跌40%以上的情况发生了十几次，日涨跌幅超10%更是家常便饭，庄家看了都直呼不敢下场。
这样一家玩得就是心跳的药企，却博得了杨森的青睐。杨森耗资近10亿美元引进它的一款产品，将会从2期临床接手这一管线的后续开发和商业化。 2023年3月8日，杨森与Protagonist Therapeutics合作开发的口服多肽药物JNJ-2113（原PN-235）公布2b期临床结果，疗效良好该管线。当日股价暴涨51%。是骡子是马拉出来溜溜，口服多肽，Protagonist Therapeutics做的事就是主打一个“刺激”。
图片来源：雪球
2017年，杨森斥资9.8亿美元与Protagonist Therapeutics达成协议，共同推进药物开发，并选定了PTG200作为候选管线。2021年，Protagonist Therapeutics的第二代口服IL-23受体拮抗剂PN-235取代PTG200成为杨森的候选药物。
Protagonist 一直在攻克一个科学难题：怎么让患者把抗体药物吃进肚子里，还能发挥作用？
很多抗体药物的靶点很难通过小分子药物作用到，但多肽可以一试。多肽药物比大分子药物的分子量更小，所以制成口服药物的可能性会更高一些。 笼统地说，小分子药物是伞兵空投；大分子药物是机场起降。小分子伞兵体积小，才能逃过胃肠黏膜的防空炮火，但因为一直在飘，经常跑偏； 大分子运输机能在敌后精准起降，但需要修造机场，还很容易被防空炮打下来（胃肠黏膜分解）。 多肽呢？多肽像是直升机运输，既可以在狭窄地形起飞降落，低空躲避雷达扫描，还能直接从天上空投伞兵，有更多的发展潜力。 但不管是什么飞机都不能淌着防空炮飞来飞去。最常见的办法， 就是变成“俄罗斯套机”，用包材把分子套住，大飞机运小飞机，大飞机炸了，小飞机能逃出来，也算达到目的了。 诺和诺德的新一代降糖、减肥药物司美格鲁肽就是这么做的。 诺和诺德通过一种叫SNAC的药物载体，保护司美格鲁肽不被消化系统分解的同时，加速司美格鲁肽通过胃部，确保司美格鲁肽能在小肠上部被人体吸收。但即便如此，司美格鲁肽口服药的生物利用度比注射版更低，需要更大剂量才能发挥相同疗效；同时，患者在用药时必须保持空腹，用药30分钟后才能进食，一定程度上影响了患者依从性和生活质量。事儿多、药效打折扣，但只要是口服版，就能确实解决一些临床需求。 但严格来说，这种方式不是口服司美格鲁肽，而是额外做了一款司美格鲁肽的口服版。 Protagonist Therapeutics做得更绝，我干脆做出来一架武装直升机，强度硬刚防空炮，还能直接炸毁目标地点，这事不就解决了吗？
Protagonist目前的所有药物都是基于一个专门的药物发现与设计平台设计出来的。
JNJ-2113的前身，最早被杨森相中的PTG200，设计思路就很直接。PTG200适用于克罗恩病，这是一种罕见的肠炎，与患者自身免疫系统有关。克罗恩病的症状为患者的消化道组织肿胀发炎，表现为患者呕吐、腹泻、发烧、体重减轻。那既然是肠炎，我直接把抑制炎症的分子通过口服的方式送到靶器官那里不就好了？这样就与注射相比，有效减少了全身副作用。
说起来容易做起来难。Protagonist首先寻找了能和IL-23竞争性结合的分子，这种有效的分子被统称为“肽hits”。它是怎么被生产出来的呢？首先要通过AI计算寻找一个比较匹配的大自然中存在的肽链结构，也就是肽骨架。然后研究人员会在肽骨架的基础上进一步修饰，确保这个候选的分子结构足够稳定、可以通过消化系统、能够被人体充分吸收、并且能完美达到预期疗效，突破“肽限制”。 不幸的是，PTG200的生物利用度与疗效不如预期，刚进入1期临床阶段就中止了。不过基于PTG200的研发经验衍生出的第二代口服IL-23药物PN-232（已停止开发）和PN-235接过大梁，维持了Protagonist和杨森的合作。PN-232和235在克罗恩病的基础上拓展了银屑病（牛皮癣）适应症。
银屑病药物一般把”银屑病面积与严重程度指数改善至少75%“（PASI 75）作为主要指标。根据Protagonist自己给出的数据，IL-23靶点相关药物在这一指标上名列前茅。 JNJ-2113还没有披露具体的临床数据，只说了疗效良好，那我们不妨猜测一下。 只要JNJ-2113在“PASI 75” 应答率超过55% ，就足以 拳打目前市面上所有银屑病口服药 ；只要“PASI 75” 应答率超过70% ，达到IL-23靶点的吊车尾，就足以 在银屑病治疗领域脚踢修美乐 。 就算JNJ2113与市面上已有IL-23靶点的注射类药物相比，疗效差别不大，也足以掀翻整个赛道。毕竟慢性皮肤病患者需要长期用药，如果采用注射方式给药，患者会对治疗心生恐惧，依从性变差；现在有一款能达到差不多效果的口服药，只要价格别太离谱，就会挤占大量市场。
如果以这个角度审视Protagonist的另一个研发方向，为什么要做口服药也好理解了。Rusfertide(PTG-300)是一款铁调素模拟物，适应症为真性红细胞增多症（PV），血癌的一种。等等，我都得了血癌，还在乎要不要吃口服药？
很多人“谈癌色变”，但PV是一种慢性癌症，患者的中位生存期非常长，作为基因突变疾病，可能患者出现异常的时间非常早，但需要到中老年才意识到自己早就得了“癌症”。这一疾病的主要症状是骨髓不正常增生大量红细胞，使患者血液变黏稠，最终引发血栓导致患者死亡，少数能进入病程后期的患者可能会死于骨髓衰竭。 只需要通过放血治疗，PV患者就可以带癌生存几十年，不需要像其它血癌，如急性白血病一样进行骨髓移植。放血作为一种中世纪就存在的“迷信疗法”，治疗PV有奇效。把患者多出来的红细胞（血液）排出来，血液就不再粘稠，血栓也不发生了。 然而，定期静脉穿刺放血会让患者承受巨大的心理负担，现在Protagonist告诉你，我再给你一种新选择，你只需要定期吃我的小药丸，就能控制你的红细胞生成，你吃还是不吃？
Biotech拒绝「 太阳能手电筒」 一些明明有着很好技术平台的小Biotech，却因为一次临床试验失败，就把投资机构吓得连夜跑路，公司立刻凉凉，为什么？
Protagonist在研发过程中经历了不知道多少次失败，最惨的一次，由于 PTG-300在动物实验中发现了皮肤癌风险，正在进行的临床试验立刻被FDA叫停，公司股价当场腰斩。 但是在Protagonist对试验做了调整， 临床试验恢复后，股价当天又近乎翻倍，差不多涨回了大半 ，整家药企和它背后的投资机构的抗打击能力相当不错。
从市场角度看Protagonist，就会发现这家药企的研发思路非常清晰，就是以临床需求为导向，患者要什么，我就做什么。 口服多肽药物就是在针对“只能忍痛注射大分子药物的慢性病”。 我做出来的药物疗效不一定是最好的，但一定是患者最有可能需要的， 不但我的技术平台独一无二，在这样一个庞大的临床需求蓝海市场中，居然是孤舟徜徉。 正确理解患者的临床需求是一件非常困难的事情。就连一向以营销与市场策略闻名的辉瑞，也曾在这方面吃过大亏。 众所周知，胰岛素目前仍需要通过肌肉注射给药，之前也不是没有别的药企想要改变这一现状。宇宙大药企辉瑞曾耗资二十八亿美元打造两款吸入式胰岛素，结果进入市场后根本卖不动，黯然退市，二十多亿美元的投资打了水漂。回顾辉瑞的此次大失败，就能发现，这两款吸入式胰岛素使用方式复杂，而且给药设备巨大，并没有打动患者；同时药物存在潜在的安全性风险，生物利用度也只有注射胰岛素的10%。 辉瑞尚且如此，小Biotech的市场风险就更高。一些Biotech技术平台非常好，甚至是First-in-class，但是没有市场需求。就像是达文西发明的“没电池的太阳能手电筒”，有光一照它就亮，就算能量转化率达到99%，又有什么用呢？ 图片来源：《国产凌凌漆》
新药研发是为了解决迫切的临床需求，而不是解决不存在的临床需求。 Protagonist，算是把研发和市场都玩明白了。
Polycythemia vera – Symptoms, diagnosis and treatment | BMJ Best Practice US
Protagonist Therapeutics Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Rusfertide in Polycythemia Vera (prnewswire.com)
Protagonist Therapeutics Announces Amendment of Agreement with Janssen Biotech for the Continued Development and Commercialization of IL-23 Antagonists | Markets Insider (businessinsider.com)
Protagonist官网
其它公开参考资料
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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