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早在20世纪初,“魔法子弹”靶向治疗概念就被提出,随着杂交瘤技术的诞生及人源化单克隆抗体技术的发展,ADC药物研发得以取得突破。截至目前,全球范围内获批上市的ADC药物已高达十几款,其中有半数获批于近5年。
2021年,首款国产ADC药物——荣昌生物的RC48(爱地希)上市,国产ADC自此崭露头角。经过几年的技术积累,部分国内企业的ADC研发技术趋于成熟,能在国际上占得一席之地。
或许是受到去年ADC领域重磅交易的激励,近期不少ADC管线忽然开始提速。据药时代团队统计,进入2024年后,接连三款Claudin18.2 ADC宣布进入III期临床阶段,并且这三款ADC药物的研发均有国内药企主导/参与。
ADC:从选择一个合适的靶抗原开始
ADC的结构相信大家都已经很熟知,即antibody(抗体)+linker(连接子)+payload(有效载荷)。其中,抗体负责与肿瘤上的特异性靶抗原结合,linker负责将抗体与有效载荷连接起来,有效载荷负责杀伤癌细胞。
一款理想的ADC药物要兼具高特异性、稳定性、高效的细胞内载荷递送能力以及耐受性和安全性,几乎每个要素都会影响ADC的最终疗效。因此,在ADC开发之初,就必须仔细筛选所有关键组成部分,包括靶抗原、抗体、有效载荷、连接子及偶联方式等。
肿瘤细胞上表达的靶抗原是 ADC 药物识别肿瘤细胞的制导方向,决定了细胞毒性有效载荷传递到癌细胞中的机制。因此,选择合适的靶抗原是ADC 的首要考虑因素。
理想的靶抗原需要满足以下三点要素:
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为了降低脱靶毒性,靶抗原应仅表达或主要表达在肿瘤细胞中,而在正常组织中不表达或很少。 -
靶抗原应该是非分泌的,因为在循环中分泌的抗原会导致ADC 结合到肿瘤部位之外,从而导致肿瘤靶向性降低和安全性问题。 -
理想的目标抗原与相应的抗体结合后应该被内化,这样 ADC-抗原复合物 就可以进入癌细胞,然后通过适当的细胞内运输途径和释放细胞毒性有效载荷。
华金证券的一份行业研究报告显示,目前ADC研发领域排名前三的热门靶点分别为HER2、Trop-2及Claudin18.2。其中,前两者均为已经多年临床验证的成熟抗肿瘤药物靶点,相比之下claudin18.2发现晚、相应靶点单抗产品目前也仅在日本获批上市。
图片来源:华金证券报告
为什么是claudin18.2?
1998年,日本学者S. Tsukita教授和他的团队发现了一类全新的跨膜蛋白家族,因这类蛋白在细胞间的紧密连接中起到屏障作用,于是将其命名为Claudins,源于拉丁文“claudere”,意为“关闭”。
Claudin18.2是Claudins家族中的一员,由 CLDN18 基因编码。其特点是,在正常组织中,Claudin18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面低水平表达,并深埋于紧密连接复合物中。但当癌变导致细胞紧密连接被破坏,Claudin18.2表位就会暴露于肿瘤细胞表面,成为特异性靶点。
凭借这种肿瘤特异性的高表达,Claudin18.2 ADC 就能精准识别并结合到肿瘤细胞表面的Claudin18.2上,且能避免对正常组织造成不必要的损伤。
除此之外,Claudin18.2还表现出了强大的疾病可及性,在许多肿瘤中表达,包括胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌等。一项针对414名不同肿瘤类型患者的免疫组化分析研究中,共有 4.1% (N=17) 的受试者为 Claudin18.2 阳性,包括胰腺癌 (16.7%,1/6)、胃癌 (14.1%,12/85)、结直肠癌 (0.9%,2/203)、胆道癌 (6.3%,1/16) 和泌尿生殖系统/其他 (2.2%,1/46)。
并且除了已被证实在在原发肿瘤中高表达,Claudin18.2在转移性病变中同样呈现出表达特性。在一项研究中,胰腺导管腺癌显示 59.2% (103/174) 的 Claudin18.2 表达,其中54.6% 强烈表达 (N=95)。在淋巴转移中,69.4%(N=34)表达 Claudin18.2,肝转移样本中也得出相似结果。
这意味着针对Claudin18.2的ADC可能具有拓展至多种其他类型肿瘤的潜力,可及范围上限极高。
Claudin18.2ADC:加速!加速!
从整个赛道来看,目前在研/上市的Claudin 18.2药物几乎覆盖了大部分主流技术路线。根据智慧芽数据库信息,目前共有37款在研Claudin 18.2 CAR-T疗法,33款Claudin 18.2双抗药物,29款Claudin 18.2单抗药物及28款Claudin 18.2 ADC药物。
其中,共有7款药物处于临床III期及以上研发阶段,包括4款Claudin 18.2单抗产品和3款Claudin 18.2 ADC产品。
单抗方面,除了已经手握全球首款的安斯泰来,其余三款分别为创胜集团的Osemitamab、明济生物的M108以及奥赛康的ASKB589,其中创胜集团的Osemitamab是全球第二款进入III临床的Claudin 18.2药物。
进入2024年,Claudin18.2 ADC开始加速,截至目前共有三家企业宣布启动相关III期临床试验。
(1)2024年2月,信达生物在clinicaltrials.gov网站登记注册了IBI343的III期G-HOPE-001研究,旨在研究IBI343单药对既往接受过治疗的Claudin 18.2阳性、HER2阴性胃/胃食管交界处腺癌患者的疗效(登记号:NCT06238843)。
信达官方信息显示,IBI343采用了定点偶联技术,小分子毒素为依喜替康(Exatecan,TOPO1i毒素)。
图片来源:信达生物官网
(2)2024年3月,阿斯利康在中国药物临床试验登记与信息公示平台官网登记注册了AZD0901(CMG901)的III期临床试验,旨在研究二线或二线以上治疗晚期或转移性胃癌的治疗(登记号:CTR20240730)。
AZD0901并非阿斯利康自研产品。2023年2月,阿斯利康以最高约11亿美元的价格跟KYM(KYM Biosciences Inc,乐普生物与康诺亚的合营企业)达成协议,AstraZeneca将获得CMG901的研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许可。
根据阿斯利康公开信息,CMG901由 Claudin 18.2 单克隆抗体、蛋白酶可降解接头和细胞毒性小分子一甲基奥瑞他汀 E(MMAE)组成。
(3)2024年4月,礼新医药在clinicaltrials.gov网站登记注册了LM-302的III期临床研究,旨在研究 CLDN18.2 阳性局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的治疗(登记号:NCT06351020)。
根据礼新医药信息,LM-302由一种重组人源化抗 Claudin 18.2 单克隆抗体与细胞毒性载荷一甲基奥瑞他汀E(MMAE)相结合而成。
图片来源:礼新医药官网
此外,恒瑞医药的Claudin18.2 ADC也于近期传来了好消息。恒瑞医药公告提到其子公司已收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》,批准公司自主研发的Claudin18.2 ADC(SHR-A1904)开展联合用药治疗Claudin18.2阳性晚期实体瘤的Ib/III期的临床研究。
2. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy
3.各公司官网
封面图来源:pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权