卷起来了！为什么是Claudin18.2

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早在20世纪初，“魔法子弹”靶向治疗概念就被提出，随着杂交瘤技术的诞生及人源化单克隆抗体技术的发展，ADC药物研发得以取得突破。截至目前，全球范围内获批上市的ADC药物已高达十几款，其中有半数获批于近5年。

2021年，首款国产ADC药物——荣昌生物的RC48（爱地希）上市，国产ADC自此崭露头角。经过几年的技术积累，部分国内企业的ADC研发技术趋于成熟，能在国际上占得一席之地。

或许是受到去年ADC领域重磅交易的激励，近期不少ADC管线忽然开始提速。据药时代团队统计，进入2024年后，接连三款Claudin18.2 ADC宣布进入III期临床阶段，并且这三款ADC药物的研发均有国内药企主导/参与。

ADC：从选择一个合适的靶抗原开始

ADC的结构相信大家都已经很熟知，即antibody（抗体）+linker（连接子）+payload（有效载荷）。其中，抗体负责与肿瘤上的特异性靶抗原结合，linker负责将抗体与有效载荷连接起来，有效载荷负责杀伤癌细胞。

一款理想的ADC药物要兼具高特异性、稳定性、高效的细胞内载荷递送能力以及耐受性和安全性，几乎每个要素都会影响ADC的最终疗效。因此，在ADC开发之初，就必须仔细筛选所有关键组成部分，包括靶抗原、抗体、有效载荷、连接子及偶联方式等。

肿瘤细胞上表达的靶抗原是 ADC 药物识别肿瘤细胞的制导方向，决定了细胞毒性有效载荷传递到癌细胞中的机制。因此，选择合适的靶抗原是ADC 的首要考虑因素。

理想的靶抗原需要满足以下三点要素：

为了降低脱靶毒性，靶抗原应仅表达或主要表达在肿瘤细胞中，而在正常组织中不表达或很少。
靶抗原应该是非分泌的，因为在循环中分泌的抗原会导致ADC 结合到肿瘤部位之外，从而导致肿瘤靶向性降低和安全性问题。
理想的目标抗原与相应的抗体结合后应该被内化，这样 ADC-抗原复合物就可以进入癌细胞，然后通过适当的细胞内运输途径和释放细胞毒性有效载荷。

华金证券的一份行业研究报告显示，目前ADC研发领域排名前三的热门靶点分别为HER2、Trop-2及Claudin18.2。其中，前两者均为已经多年临床验证的成熟抗肿瘤药物靶点，相比之下claudin18.2发现晚、相应靶点单抗产品目前也仅在日本获批上市。

图片来源：华金证券报告

为什么是claudin18.2？

1998年，日本学者S. Tsukita教授和他的团队发现了一类全新的跨膜蛋白家族，因这类蛋白在细胞间的紧密连接中起到屏障作用，于是将其命名为Claudins，源于拉丁文“claudere”，意为“关闭”。

Claudin18.2是Claudins家族中的一员，由 CLDN18 基因编码。其特点是，在正常组织中，Claudin18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面低水平表达，并深埋于紧密连接复合物中。但当癌变导致细胞紧密连接被破坏，Claudin18.2表位就会暴露于肿瘤细胞表面，成为特异性靶点。

凭借这种肿瘤特异性的高表达，Claudin18.2 ADC 就能精准识别并结合到肿瘤细胞表面的Claudin18.2上，且能避免对正常组织造成不必要的损伤。

除此之外，Claudin18.2还表现出了强大的疾病可及性，在许多肿瘤中表达，包括胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌等。一项针对414名不同肿瘤类型患者的免疫组化分析研究中，共有 4.1% （N=17）的受试者为 Claudin18.2 阳性，包括胰腺癌（16.7%，1/6）、胃癌（14.1%，12/85）、结直肠癌（0.9%，2/203）、胆道癌（6.3%，1/16）和泌尿生殖系统/其他（2.2%，1/46）。

并且除了已被证实在在原发肿瘤中高表达，Claudin18.2在转移性病变中同样呈现出表达特性。在一项研究中，胰腺导管腺癌显示 59.2% （103/174）的 Claudin18.2 表达，其中54.6% 强烈表达（N=95）。在淋巴转移中，69.4%（N=34）表达 Claudin18.2，肝转移样本中也得出相似结果。

这意味着针对Claudin18.2的ADC可能具有拓展至多种其他类型肿瘤的潜力，可及范围上限极高。