聚焦药靶:实体瘤“明星靶点”MSLN的最新研究进展

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间皮素(mesothelin,MSLN)最初发现是一个能被单克隆抗体K1特异性识别的抗原,从与K1发生反应的HELA细胞系基因文库中提取CDNA并克隆出了MSLN基因,由于该基因编码生成的膜结合蛋白主要位于正常间皮细胞表面,故命名为间皮素[1]。近年来发现MSLN作为一种肿瘤分化抗原,在恶性间皮瘤、肺癌、食管癌、胰腺癌、宫颈癌以及卵巢癌等恶性肿瘤中呈过度表达[2]。研究表明MSLN是一个40 kDa的膜结合蛋白,通过糖基化磷脂酰肌醇锚定于细胞膜。它的前体蛋白是一种长约71 kDa的糖蛋白,可以被蛋白酶分解为两部分,其中一部分是分子量大小为31 kDa的巨核细胞强化因子MPF,另一部分即为MSLN。目前关于MSLN的生物学功能尚不完全清楚,在卵巢癌的耐药研究中表明MSLN能够通过激活PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路帮助肿瘤细胞逃逸紫杉醇诱导的细胞凋亡[3]。还有研究表明MSLN的表达与IL-6密切相关,它的过表达能够激活IL- 6 /sIL-6R的信号转导,从而促进肿瘤细胞的增殖[4-5]。

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图片来源:Cusabio

01


最新研究进展

1、据不完全统计,目前处于在研阶段的MSLN相关药物54个,最高阶段为II期临床。

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2、研究机构情况:其中拜耳在研药物4个,TCR2 Therapeutics在研3个,Atara Biotherapeutics在研2个,Aduro BioTech在研2个,诺华在研2个;上海细胞治疗集团(2)、传奇生物(1)、宾德生物(1)、亘喜生物(1)、茂行生物(1)、荣昌生物(1)、三生国健(1)等国内企业也均在该领域进行布局。此外,还有很多科研单位、医院、大学等也在积极针对该靶点进行探索。

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3、将处于临床及以上阶段的药物情况统计如下:

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02


重点药物介绍

近年来,尽管放疗、化疗及手术治疗等常规肿瘤治疗方法可以起到一定的治疗效果,但肿瘤的转移、复发及患者生存率等问题方面遇到了瓶颈。随着临床研究的深入开展,包括嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法在内的新技术成为近年来肿瘤免疫治疗的新方法,主要是治疗肿瘤的转移、复发及提高患者的生存率,效果较好的常见肿瘤如卵巢癌、淋巴瘤及白血病等[6]。MSLN是细胞间质的重要组成成分,能够通过促进卵巢癌细胞间的信号传递,增加癌细胞对卵巢皮质层基底膜组织的浸润,并增加癌细胞对盆腔内脏器的侵袭风险[7-8],是目前针对卵巢癌在内实体瘤开发的热门靶点之一。除应用CAR-T技术外,目前MSLN在研的药物类型还包括癌症疫苗,抗体偶联药物(ADC),抗体包括单克隆抗体、双特异抗体、甚至多特异性抗体,T细胞抗原受体(TCR)修饰T细胞疗法(TCR-T)等。

(一)CAR-T

1、Atara Biotherapeutics:ATA2271

ATA2271是由Atara Biotherapeutics开发的新一代自体的CAR-T免疫疗法,旨在治疗某些侵袭性实体瘤,包括恶性胸膜间皮瘤(MPM)。ATA2271以PD-1 DNR构建体的形式融合了Atara的新型装甲,可以克服检查点抑制和CAR上的1XX共刺激域,增强CAR T细胞的扩增和功能持久性。2021年12月,在2021欧洲医学肿瘤学会免疫肿瘤学(ESMO I-O)大会上宣布了ATA2271的初步临床前试验结果,体外功能研究显示ATA2271在重复抗原刺激后具有强大的抗肿瘤活性,与单独修饰CD3z (1XX)的CAR – T细胞相比,在具有PD-1显性阴性受体(PD1DNR)的细胞中观察到的扩增增强,该受体提供T细胞内在的检查点阻断。在四名之前至少接受了四种治疗方案的患者中正在进行的1期剂量研究中发现,ATA2271胸腔内给药在最低剂量水平下耐受性良好,没有观察到>2级及以上的CAR T细胞相关不良事件(AEs);重要的是,ATA2271 CAR-T细胞在患者外周血中持续存在超过四周,并且与效应细胞因子上调有关。Atara Biotherapeutics是一家领先的同种异体T细胞免疫治疗公司,利用新型的同种异体EBV T细胞平台,为患有严重疾病的患者开发转化疗法,包括实体瘤、血液系统癌症和自身免疫性疾病。

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图片来源:Atara Biotherapeutics官网

2、传奇生物:LCAR-M23

LCAR-M23由传奇生物开发,目前正在评估其用于既往接受过标准治疗后复发难治的上皮性卵巢癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学特点和免疫原性。传奇生物成立于2014年,为金斯瑞旗下子公司,2020年6月从金斯瑞拆分于纳斯达克上市。公司拥有9款处于临床阶段的CAR-T细胞疗法产品,包括LCAR-B38M(BCMA)、LB1901(CD4)、LCAR-M23(MSLN)、LB1904和LB1908(Claudin 18.2)、LB1905(CD20)、LB1909(CD19×CD22)、LB1910(CD33×CLL-1)、anti-CD123 CAR-T。

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图片来源:传奇生物官网

(二)癌症疫苗

根据查阅ClinicalTrials.gov及相关报道[9-11],目前已披露的包括以CRS-207、ADU-214代表的癌症疫苗,除2015年发表于Journal of Clinical Oncology,关于CRS-207与GVAX、环磷酰胺联合用于既往接受过治疗的转移性腺癌患者的II期临床数据结果表现积极外,多数与MSLN相关的癌症疫苗临床表现不佳。

(三)ADC

1、拜耳:anetumab ravtansine

Anetumab ravtansine(Bay94-9343)是拜耳公司研发的由全人抗MSLN的单克隆抗体,anetumab(MF-T)通过氨基偶联与微管抑制剂美登素DM4相连而成的ADC,连接子为N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶基二硫)丁酯酸[N-succinimidyl-4-(2-pyridyldithio)butanoate,SPDB],SPDB连接子具有周围杀伤作用,anetumab ravtansine的平均偶联率为3.2。MF-T的Fab端可以与人MSLN以高亲和力结合,SPR检测KD值为10nmol·L-1,且偶联小分子后不会影响与靶标的亲和力。在一项探索anetumab ravtansine剂量的I期临床试验中,共入组77例肿瘤病人,其中21例间皮瘤,9例胰腺癌,5例乳腺癌,4例卵巢癌及6例其它肿瘤,试验结果显示最大耐受剂量(MTD)为6.5mg·kg-1,在所有入组的77例患者中共有38例(16例间皮瘤、21例卵巢癌及1例乳腺癌)接受了MTD的anetumab ravtansine治疗,其中6例(19%)患者出现部分缓解,18例(47%)病情稳定。

2、荣昌生物:RC88

荣昌生物的RC88是一种新型靶向MSLN的ADC,作用机制与维迪西妥单抗类似,可通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞,介导抗体的内吞,从而有效地将细胞毒素定向传递给肿瘤细胞,实现肿瘤清除。在RC88构建过程中,公司基于创新的桥接技术,使抗体的每对二硫键各连接一个payload,从而得到药物-抗体比率(DAR)为4的单一连接产物。2018 年11月获得CDE的IND批准,目前处于单臂开放标签I期临床试验阶段。荣昌生物成立于2008年,致力于研发针对自身免疫、肿瘤和眼科疾病的生物药;经过十多年的发展,该公司已建立一条超过十余种创新药物的产品管线。

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图片来源:荣昌生物官网

(四)其它

1、艾伯维:ABBV-428

艾伯维的ABBV-428是一种双特异性抗体,专为MSLN依赖性CD40激活而设计。由于CD40具有强大的免疫刺激作用,在某些情况下,全身毒性可能成为临床应用的挑战。因此,绝大多数CD40激动剂抗体需要交联作用,例如抗体Fc结构域与免疫细胞表面FcγR的结合,通过肿瘤抗原结合诱导交联和CD40激活。ABBV-428已被证实在肿瘤抗原存在时,能有效激活CD40,目前针对实体肿瘤的I期临床试验正在进行中。

2、TCR2 Therapeutics:TC-510

TC-510是TCR2 Therapeutics首个用PD1、CD28开关受体增强的TRuC-T细胞,预计将在2022年第一季度提交IND申请。TCR2专注开发创新T细胞疗法,其独有的T细胞受体平台能对天然的TCR复合体进行重编程,构建的TRuC-T细胞不但有望快速并持久地杀死癌细胞,还能保持较低的细胞因子释放。此外,这类创新技术无需依赖人类白细胞抗原(HLA),就能让T细胞识别肿瘤细胞。在临床前试验中,相比CAR-T细胞疗法,TRuC-T细胞对多种实体瘤表现出了更好的抗肿瘤活性,同时具有良好安全性。

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图片来源:TCR2 Therapeutics


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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