Science子刊:终于明白为何新冠导致嗅觉丧失

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作者 | 刹那小公子

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新冠病毒会造成多方面的后遗症,其中一个最常见的后遗症即是嗅觉丧失。去年,有研究人员统计了美国亚马逊网站对某款熏香的评价,结果显示,在COVID-19大流行之后,消费者对该熏香的评价显著降低,其差评包括“味道很淡”、“没有之前的效果好”等。该研究人员总结道:“每一个差评背后,都是一个新冠的受害者。”去年,Nature Neuroscience首发了新冠病毒可以通过嗅觉系统入侵大脑,但其对嗅觉系统的具体影响,并没有进一步阐释,其感染是否和嗅觉丧失直接相关,也没有给出直接证据。近日,法国巴斯德所的研究人员在Science子刊Science translational medicine发文,首次详细研究了新冠病毒在嗅觉系统中所造成的影响,对我们应对新冠感染所造成的嗅觉丧失,提供了重要指导。

一、新冠病毒可感染嗅觉粘膜

为了研究新冠感染与嗅觉丧失的关系,该团队招募了多名新冠患者。这些患者在确诊后两周内均发生了嗅觉丧失,部分患者伴随着味觉的变化。这些患者被定义为“急性嗅觉丧失”。患者均为轻症,不需要入院治疗。该团队首先检测了粘膜系统中的病毒载量,发现在大部分患者嗅觉系统中均能检测到较高水平的病毒存留。为了进一步研究其感染情况,作者采集样品进行了免疫荧光的染色。结果表明,嗅觉细胞(OMP+)、免疫细胞(Iba1+)、和支持细胞(CK18+)等细胞中均能检测到病毒蛋白。部分细胞凋亡maker c-caspase 3呈现阳性(图1)。进一步的分析表明,伴随着新冠病毒的感染,嗅觉粘膜系统中局部炎症反应有一定程度的激活,但不同病人中激活程度差异很大。总体来说,新冠病毒对嗅觉粘膜系统可以无差别进行攻击,被造成一定程度的局部炎症反应。

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图1:新冠病毒可感染嗅觉粘膜,并造成炎症反应

二、金黄大颊鼠可以被用来研究新冠病毒造成的嗅觉丧失

叙利亚大颊鼠,又称为金黄大颊鼠,是常用的新冠模式动物,其优势是不需要转基因改造,即可被新冠病毒感染。那么,能否利用金黄大颊鼠研究新冠病毒所诱发的嗅觉丧失呢?作者利用了两个系统,一个是蔗糖/水的选择实验,一个是嗅觉引导的食物寻找实验。正常的金黄大颊鼠更加偏爱味道甜甜的蔗糖溶液,因而,可以通过检测动物感染前后对水和蔗糖的摄取偏好的变化,来表征味觉能力。结果表明,新冠病毒感染后的动物,对蔗糖的偏好显著降低,提示其味觉系统异常,不能够有效的分辨蔗糖溶液和水

另一方面,金黄大颊鼠可以通过嗅觉来主动寻找食物,如果其嗅觉系统被破坏,那么其寻找到食物的能力则会受到影响。可以看到,新冠病毒感染后,接近50%的金黄大颊鼠无法有效的通过嗅觉寻找到食物(图2)。因此,和人类中一样,新冠病毒的感染会造成金黄大颊鼠嗅觉丧失和味觉障碍。同时,免疫荧光和RT-PCR的结果显示,新冠病毒可以有效的感染金黄大颊鼠的嗅觉粘膜,并造成和人类中类似局部炎症反应。因此,该模式动物可以作为研究新冠后遗症的优良模型。

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图2:金黄大颊鼠可以被用来研究新冠病毒造成的嗅觉丧失

有了动物模型,则进一步的研究就可以顺利进行了。该团队猜测,嗅觉丧失可能是病毒感染造成嗅觉纤毛(含有嗅觉神经元)的丧失或者功能异常。扫描电镜的结果显示,在感染后2天,金黄大颊鼠的嗅觉纤毛呈现出极端显著的变化,其构造基本被完全破坏,在感染后4天,几乎检测不到结构完整的嗅觉纤毛。直到感染后14天,其嗅觉纤毛才逐渐恢复,而此时金黄大颊鼠已经从感染中完全恢复(体重基本回到感染前水平,病理指标恢复正常)。因此,该模式动物的实验证明,新冠病毒可以通过摧毁嗅觉纤毛结构,从而诱发嗅觉丧失。但这种摧毁并非是不可逆的。

三、持续性嗅觉丧失与新冠感染

动物实验的结果提示我们,嗅觉丧失是新冠感染的直接后果,新冠病毒被清除后,嗅觉系统会自我修复。但在临床中作者发现,部分患者表现出了持续性的嗅觉丧失。那么,这种症状是否提示了其嗅觉系统中存在持续性感染呢?作者分析了多位患者,发现,对有些患者而言,常规的鼻咽拭子检测均呈现了阴性结果,提示其呼吸道中不存在新冠病毒;但在嗅觉粘膜中却可以检测到新冠病毒的基因组,并伴随着一定成都的局部炎症反应。

有趣的是,虽然可以检测到新冠病毒基因组的存在,但并不能检测到新冠病毒subgenomic RNA,subgenomic RNA是正链RNA病毒,包括新冠病毒进行基因表达的必要模式。这个实验结果提示我们,在这些病人的嗅觉粘膜中,并不存在活跃的病毒复制。免疫荧光的结果显示,这些患者的嗅觉细胞中表达了病毒蛋白。因此,一个推测是,虽然病毒并未进行高效复制,但其表达残留的蛋白,很有可能诱发了持续性的嗅觉丧失(图3)。当然,在个别持续性嗅觉丧失的患者中,不仅检测不到病毒基因组,也检测不到病毒蛋白的存在。这个现象是偶然还是由别的机制造成,需要进一步的研究。

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图3 持续性嗅觉丧失与新冠感染

这篇文章,首次建立了研究新冠病毒诱发的嗅觉丧失的研究模型,为我们研究该后遗症,乃至其它后遗症,开辟了思路。其最有意思的一点是,新冠病毒后遗症,到底是什么造成的,是持续性感染?还是残留毒力蛋白所诱发短期效应?

对于很多国家而言,已经进入了后COVID-19大流行的时代。公共卫生的重点,已经从防疫转到了后遗症的干预和治疗。进一步弄清这个问题,对于整个公共卫生体系,具有非常重要的现实意义。科学研究要走在公共卫生的前面,对公共卫生提供思路和工具。我们也期待看到更多的,类似于本文的有价值的新冠论文。

参考链接:https://stm.sciencemag.org/content/13/596/eabf8396.full



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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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