破局：免疫双子星获批恶性胸膜间皮瘤，填补15余年治疗空白！

2021年是免疫治疗登录中国的第3个年头，短短3年时间里，以PD-1/PD-L1为核心的免疫检查点抑制剂重塑了中国肿瘤治疗的格局，继化疗、靶向治疗之后，开启了肿瘤免疫治疗时代。就在这两天，免疫治疗再迎新突破：国家药品监督管理局（NMPA）正式批准欧狄沃^®（纳武利尤单抗注射液，俗称O药）联合逸沃^®（伊匹木单抗注射液，俗称Y药）用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。“免疫双子星”（欧狄沃^®联合逸沃^®）成为了15年来首个为恶性胸膜间皮瘤患者带来生存获益的新系统性疗法，中国双免疫治疗时代正式开启！

作为肿瘤免疫治疗的开山“鼻祖”，伊匹木单抗（Y药）是全球最早获批上市的免疫检查点抑制剂，而此次的获批，也使得伊匹木单抗成为了中国的首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂。

穷“胸”极恶，五年生存率不足10%

胸膜间皮瘤是一种来源于胸膜间皮细胞的原发肿瘤，发病率较低，是一种罕见的瘤种。胸膜间皮瘤主要分为两个亚型，一个是上皮型，一个是非上皮型。长期暴露于石棉环境是胸膜间皮瘤发生的高危因素^[1]，当石棉细细的纤维被吸入肺部以后，引起细胞损伤和慢性的炎症反应，由于石棉十分稳定，常年累月就会增加患癌风险。而且从石棉暴露到发生间皮瘤的潜伏期很长，可以长达20-50年^[2]。

胸膜间皮瘤其他的致病因素包括遗传性的BAP1基因突变和既往接受放疗等^[1]。当携带该突变的人群又不幸接触了石棉，内因与外因综合作用，罹患胸膜间皮瘤的风险大大增加。

中国每年约有3000人确诊间皮瘤^[3]。早期的恶性胸膜间皮瘤症状不明显，晚期患者则会出现剧烈的胸痛或呼吸困难，绝大部分患者在确诊时已是晚期，治疗效果大打折扣。过去15余年，恶性胸膜间皮瘤的新药研究进展缓慢，长期停滞在以化疗为主的传统治疗模式，治疗效果不佳。晚期患者的中位生存期不足一年，五年生存率还不到10%^[4]。尤其是非上皮亚型的晚期患者，生存期更短，亟需新药来改善恶性胸膜间皮瘤的治疗现状，延长患者生存时间。

“胸”有成竹：啃‘最硬’的骨头

免疫双子星攻坚告捷！

幸运的是，近年来肿瘤免疫治疗的出现，给患者带来了全新的希望！针对恶性胸膜间皮瘤的免疫治疗研究如火如荼地开展起来。其中，领跑的是免疫双子星（欧狄沃^®联合逸沃^®）的组合疗法。此次获批基于一项名为CheckMate-743的临床研究，这是首个且目前唯一证实一线双免疫治疗对比化疗能够为所有恶性胸膜间皮瘤患者带来生存获益的随机、III期临床研究。

该研究总共入组605例既往未经治疗的晚期恶性胸膜间皮瘤患者，以1：1的比例随机分配至欧狄沃^®联合逸沃^®组（303例）或培美曲塞联合铂类的化疗组（302例），以所有随机患者的总生存期（OS）为主要研究终点，其他疗效结局指标包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。并按上皮样和非上皮样不同病理类型进行亚组分析。

结果不负众望！在最短随访22个月时，双免疫治疗组的中位OS达到了18.1个月，化疗组为14.1个月 (风险比[HR]: 0.74 [96.6% 置信区间]: 0.60, 0.91; p=0.002)，死亡风险下降26%，较既往仅一年的中位生存期显著提升！与单用化疗相比，超过四成的患者在双免疫治疗2年时仍然存活（2年OS率为41% vs 27%）。

而继续深入分析的亚组结果更加令人惊艳。在预后较差的非上皮样患者中，双免疫治疗组患者的中位总生存期达到了18.1个月，超过化疗组2倍有余（化疗组8.8个月），死亡风险降低54%，2年生存率达38%！要知道，在晚期胸膜间皮瘤的临床研究中，生存期延长2个月已经非常好，延长近10个月是一个巨大的跨越。

非上皮型效果这么好，上皮型的效果怎么样呢？答案是同样优秀！在上皮样型患者中，双免疫治疗组与化疗组的中位OS分别为18.7个月和16.5个月，生存期有确切改善。也就是说，不管哪一种类型的患者，使用双免疫治疗的生存期均有延长。

基于CheckMate-743研究的优异结果，以及临床高度未被满足的治疗需求，NMPA正式批准了欧狄沃联合逸沃一线治疗晚期非上皮样恶性胸膜间皮瘤患者的适应症。而此前最新发布的《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》^[6]中，恶性胸膜间皮瘤的治疗首次被列入，免疫双子星（欧狄沃^®联合逸沃^®）一线治疗非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤成为唯一获得I级（１类证据）和II级推荐（２A类证据）的治疗方案。

CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“恶性胸膜间皮瘤是一种具有高度侵袭性的罕见癌症，治疗选择十分有限。其发病与石棉暴露高度相关，大部分患者在确诊时已为晚期，5年生存率不足10%^[5]。在所有的组织学类型中，非上皮样组织类型患者的预后更差^[2]，患者亟需新的治疗方案以改善治疗效果，延长生存时间。作为15年来首个获批的系统性疗法，欧狄沃联合逸沃为非上皮样患者带来了两倍于化疗的总生存获益，使得患者长期生存成为可能，具有里程碑的意义，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗。”

全局在“胸”：

独特作用机制保障疗效，兼顾安全

免疫双子星（欧狄沃^®联合逸沃^®）是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，分别靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助破坏肿瘤细胞，两者具有潜在的协同作用机制：逸沃能促进T细胞的激活和增殖，而欧狄沃帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。逸沃激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。就像倚天剑和屠龙刀，双剑合璧激发出超强的战斗力，联手追杀使肿瘤细胞无所遁形。

在保证疗效的同时，安全性也得到了兼顾。在CheckMate-743研究中，欧狄沃联合逸沃的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）相当，发生率分别为80%和82%。双免疫治疗组3-4级不良事件为30.3%，化疗组为32.0%。双免疫方案安全性与化疗相当，患者耐受性好！

‘胸’怀大志：

双免疫治疗初露锋芒，未来可期

广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长吴一龙教授表示：“欧狄沃联合逸沃通过潜在的协同作用为晚期恶性胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的总生存获益，使得“去化疗”成为可能。在CheckMate-743研究中，欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）联合逸沃（1mg/kg，每6周一次）一线治疗恶性胸膜间皮瘤的安全性特征与该联合治疗此前在其他瘤种研究中的安全性一致，包括肺癌一线双免疫治疗在内，实现了疗效和安全的平衡，预示着双免疫联合治疗在未来将有机会在不同瘤种中为中国患者带来获益。”

胸膜间皮瘤只是免疫双子星治疗在中国的首秀。自2015年10月欧狄沃联合逸沃成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤联合治疗以来，目前已在全球超过50个国家和地区获批6个瘤种，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌。此次中国“免疫双子星”的获批，也将全面触发中国双免疫的崛起！

据悉，在刚刚结束的2021年ASCO年会上，以免疫双子星为基础的组合疗法更新了肺癌一线双免疫治疗两项重要研究CheckMate-9LA、CheckMate-227的随访数据。CheckMate-9LA研究2年随访数据显示，相比单纯化疗组，接受双免疫联合有限疗程化疗的患者生存期显著延长（15.8个月 vs 11.0个月），两组活过2年的患者占总人群的比例分别为38% vs 26%。

CheckMate-227研究随访4年的数据显示，在PD-L1≥1% 的患者中，接受双免疫治疗的患者活过4 年的比例为29%，单药化疗组为18%。PD-L1≥50%的患者中，这一数据分别为37% vs 20%。PD-L1＜1%的患者中，这一数据分别为24% vs 10%。两项研究的更新数据不约而同的再次证实了双免疫给肺癌患者带来的持久生存获益。

双免疫治疗锋芒初露，展望未来，这一引领肿瘤治疗模式转变的创新方案有望获批肺癌等更多瘤种，为广泛人群提供“去化疗”和“少化疗”的可能，为患者带来更多的治疗选择。

参考文献

[1]Daniel H Sterman, et al. 恶性胸膜间皮瘤的流行病学. UpToDate.

[2]Daniel H Sterman, et al. 恶性胸膜间皮瘤的表现、初始评估和预后 UpToDate

[3]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

[4]唐善卫, 等. 恶性胸膜间皮瘤治疗的研究进展. 癌症进展. 2019,17(11): 1245-1250.

[5]American Cancer Society 2010-2016.

[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版).