1、2型糖尿病均迎来新进展:支持批准、指南推荐、引进授权……






、2型糖尿病均迎来新进展:支持批准、指南推荐、引进授权……"

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2020年发表在《英国医学杂志》上的一项研究数据显示,在中国,糖尿病患者人数已超过1.298亿。作为一种复杂的、伴随终身的疾病,糖尿病的并发症高发给患者及其家庭、社会带来沉重负担。

 

今年是人类发现胰岛素的100周年,近百年来,人们一直在探索糖尿病的致病机制,致力于为患者提供安全有效的控糖方案。创新持续不断,近日,糖尿病领域再次迎来一系列新进展。


1.teplizumab获FDA专家10:7票支持批准,有望成为1型糖尿病首款抗体药

 

1型糖尿病(T1D)是一种慢性自身免疫疾病,是由于胰腺中产生胰岛素的β细胞遭到破坏刺激而形成的疾病。全世界范围内有约上百万患者,在儿童和青少年中最常见,患者需要每天注射胰岛素来维持生存,目前尚无有效干预措施预防T1D。

 

Teplizumab(PRV-031)是一款人源化抗CD3单克隆抗体,能够阻止CD3-TCR复合物形成,进而阻止T细胞攻击胰岛β细胞。


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Teplizumab(PRV-031)作用机制(图源:参考1)

 

5月27日,Teplizumab获得FDA内分泌和代谢药物咨询委员会(EMDAC)以10(赞成):7票(反对)赞成批准。若最终能顺利获批,teplizumab将成为1型糖尿病首款抗体药。

 

临床疗效

在新英格兰医学杂志上发表的临床数据显示【2】,在涉及超过1000例1型糖尿病患者中,其中超过800例患者接受了teplizumab治疗。与安慰剂组对比,templizumab可以将高危I型糖尿病人群的发病时间延缓两年以上,同时可以有效降低高危糖尿病人群的发病率。

 

具体而言,与安慰剂相比,单次14天疗程的teplizumab治疗可显著延迟T1D的发作,高风险儿童和成人患者发作中位时间为48.4个月,而安慰剂组仅为24.4个月。在随访期间,安慰剂组有72%被诊断为1型糖尿病,而teplizumab组仅为43%。安全性方面,teplizumab耐受性良好,数据与初诊患者的既往研究结果一致。

 

此外,在关键TN-10试验中【3】,相比于安慰剂,templizumab能够将罹患胰岛素依赖的T1D但尚未有症状的患者的疾病发生时间平均推迟约3年。

 

2.国际临床实践指南发布:推荐SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂用于成人2型糖尿病患者

 

2型糖尿病 (T2D) 作为当前最为常见的一种代谢疾病,在过去的50年间,患病人数持续增长,并且呈现出由西方国家向亚、非洲等西太平洋国家蔓延的趋势。另外,根据现有的模型预计,截至到2045年,全球约有将近7亿人将受这一疾病所困扰【4】。与先天性的胰岛素分泌不足所致的1型糖尿病不同,胰岛素抵抗 (insulin resistance) 被认为是导致T2D发生发展的主要原因。虽然近些年关于T2D的研究非常之多,但具体的致病机制直到现在依然不是很清楚。

 

T2D患者的心血管疾病、肾脏疾病和其他并发症的风险都会增加。随着高质量试验证据的积累,2型糖尿病的管理正在从血糖治疗目标主导转向同时关注心血管和肾脏获益。

 

SGLT-2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂和GLP-1(胰高血糖素样肽1)受体激动剂是两类较为新型的降糖药,不但用于二甲双胍治疗后血糖水平仍然升高的人群,近年来随着试验证明其心肾获益,这些药物有潜力更早用于治疗。


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SGLT-2抑制剂的作用机制(图源:参考5)

 

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GLP-1 的多效作用机制(图源:参考6)

 

因此,5月11日,《英国医学杂志》发表国际临床实践指南,对SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂用于成人2型糖尿病做出推荐【7】。

 

指南建议:

(1)具有≤3个心血管危险因素,但没有CVD(心血管疾病)或CKD(慢性肾脏疾病):不建议启动SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗(弱推荐)。

(2)>3个心血管危险因素,但没有CVD或CKD:建议开始使用SGLT-2抑制剂(弱推荐),不建议启动GLP-1受体激动剂治疗(弱推荐)。

(3)已确诊CVD或CKD:弱推荐开始使用SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂。

(4)已确诊CVD和CKD:强烈推荐开始使用SGLT-2抑制剂,弱推荐开始使用GLP-1受体激动剂。

 

心血管危险因素包括:年龄>60岁,男性,亚裔、非裔或西班牙裔,心血管疾病或肾病家族史,糖化血红蛋白控制不佳(>6.5%),正在吸烟,高血压控制不佳(>140/90 mm Hg),血脂异常(总胆固醇≥5.2 mmol/L)。

 

3. GCGR/GLP-1R双重激动剂临床试验申请获CDE受理


5月14日,中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)官网显示,阿斯利康申报1类新药cotadutide注射液临床试验申请,并获得受理【8】。

 

Cotadutide是一款胰高血糖素受体(GCGR)和胰高糖素样肽-1受体(GLP-1R)双重激动剂。GCGR和GLP-1R是G蛋白偶联受体家族成员,它们是维持人体血糖平衡的两个重要“调节器”:在饥饿状态下,GCGR通过与其配体胰高血糖素结合来提高人体血糖水平;而GLP-1R主要在摄食后发挥作用,通过与其配体胰高血糖素样肽-1结合,刺激胰岛素分泌,使餐后血糖降低并维持在正常水平。


、2型糖尿病均迎来新进展:支持批准、指南推荐、引进授权……"Cotadutide简介(图源:阿斯利康官网)

 

在一项针对2型糖尿病患者的随机、双盲、2a期研究中,初步证实了其降糖作用是由增强的胰岛素分泌和延迟的胃排空介导。更多临床研究结果显示,在患有脂肪肝的2型糖尿病超重患者中,cotadutide表现出降低肝脏脂肪水平和减轻肝纤维化的效果【9】。

 

4. GLP-1/GIP双靶点激动剂,华东医药2800万美元引进


6月2日,华东医药宣布与日本SCOHIA公司达成合作,以400万美元首付款和最高2400万美元的开发、注册和销售里程碑付款获得了处于临床I期的GLP-1/GIPR双靶点激动剂降糖药SCO-094在中国、韩国、澳大利亚等25个亚太国家和地区(不含日本)的独家开发、生产及商业化权益【10】。

 

双靶点激动剂是同时特异性结合两种受体的生物学分子。其与靶点结合后能激活下游通路,增强靶点的生物学效应,并同时发挥两个靶点的优势,起到双重作用效果,是近年来糖尿病领域一个备受关注的焦点。

 

SCO-094 是一种特异性双靶点激动剂,选择性激活 GLP-1受体和 GIP受体,激动下游通路,产生控制血糖、减重等生物学效应。临床前体外研究表明,SCO-094 具有较强靶点结合活性和细胞生物活性。动物体内药效结果显示,其具有强大的降糖效果,减肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝脏脂肪变性作用。

 

临床研究方面,SCO-094 正在英国进行一项评估单次皮下给药对 2 型糖尿病患者耐受性、安全性、药代动力学和药效学的随机、安慰剂对照、双盲、单中心的临床试验。在临床试验中,已经观察到了预期的降糖效果,而且目前所有受试者均未出现低血糖,此临床试验尚处于盲态。


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随着治疗理念的发展和创新药物的不断产生,为患者提供兼顾心血管代谢获益和依从性高的降糖选择已成为糖尿病治疗与药物研发的共同目标。相信在不久的将来,随着科研的进一步深入,以及跨学科和跨国界的合作,糖尿病这种古老疾病的治疗将从根本上发生改变。 


参考:

1. https://endpts.com/fda-adcomm-votes-in-favor-of-approving-provention-bios-drug-to-delay-type-1-diabetes/;

2. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1902226;

3. https://endpts.com/news-briefing-10-years-later-teplizumab-gets-a-second-shot-at-an-fda-ok-jj-files-for-amivantamab-approval-in-europe/;

4. Cho, N. H. et al. IDF Diabetes Atlas: global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res. Clin. Pract.138, 271–281 (2018);

5. Vivian EM. Drugs Context. 2014 Dec 19; 3212264;

6. Sussman MA, Völkers M, Fischer K, Bailey B, Cottage CT, Din S, Gude N, Avitabile D, Alvarez R, Sundararaman B, Quijada P, Mason M, Konstandin MH, Malhowski A, Cheng Z, Khan M, McGregor M: Myocardial AKT: the omnipresent nexus. Physiol Rev. 2011, 91: 1023-1070. 10.1152/physrev.00024.2010;

7. Li S, Vandvik P O, Lytvyn L, Guyatt G H, Palmer S C, Rodriguez-Gutierrez R, et al., (2021). SGLT-2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes: a clinical practice guideline. BMJ, doi:10.1136/bmj.n1091;

8. Retrieved May 14,2021 from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#;

9. New CVRM: emerging pipeline. Retrieved March 26, 2021, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/New_CVRM_emerging_pipeline_presentation.pdf;

10.Retrieved June 02, 2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/qGLR1ieXg5nUGSTKDa4QYg.



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