【行研】全球抗体药研发热点及进展分析

【行研】全球抗体药研发热点及进展分析

编者按

生物药包括抗体、重组治疗性蛋白、疫苗、血制品、细胞与基因治疗以及其他生物疗法等。其中,最大的治疗用生物剂类别当属抗体药物,由于抗体具有直击肿瘤特异性抗原、靶标专一性高、降低脱靶毒性及副作用等特点,在癌症治疗中,抗体药物治疗显示出比化疗、放疗更显著的疗效以及更低的毒性。


抗体药国内及全球研发概况



国内抗体药物虽然起步较晚,但近些年国内对抗体药物的需求放量增长,市场迎来飞速发展。据统计,中国2014年抗体药物市场规模为108亿元,2019年增至375亿元(图1)。鉴于抗体药物应用广泛,适用肿瘤、自身免疫性疾病、神经病学及骨质疏松症等不同的治疗领域,预计2022年市场规模将扩大至890亿元。
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图1.中国抗体市场规模(亿元)参考来源:中商情报网 

目前抗体药物主要包括单克隆抗体(亦称为裸单克隆抗体)、双特异性抗体及抗体药物偶联物(ADC,亦称为偶联的单克隆抗体)。其中,单克隆抗体是研发最早、研究最为深入的抗体药,具有较高的安全性与有效性。根据弗若斯特沙利文报告,2018年全球单克隆抗体规模占全球生物药和整体医药市场规模分别为 55.3%、11.4%。相较于全球单克隆抗体市场,中国单克隆抗体市场尚处于起步阶段,2018年中国单克隆抗体市场在中国整体医药市场的比重仅约1.0%,远低于全球11.4%的水平(图2)。

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图2.全球单抗市场规模及预测(亿元)参考来源:中商情报网

从2017年开始,国家医疗保险制度在单抗药物覆盖面显著扩大,这有利于提高国内未来单抗处方的渗透率。同时,免疫治疗产品如Opdivo、Keytruda等PD-1抑制剂在中国相继获批,也将进一步促进中国单抗市场的扩容。数据显示,预计到2024年,单抗市场将增长到1,580亿元人民币,2019年到2024年的年复合增长率为40.6%。

抗体药物热门靶点



目前抗体药物研发热点是免疫检查点,这也是近年来广为熟知的靶点。肿瘤细胞的免疫逃逸机制主要可归结为三个方面:一是通过改变肿瘤相关抗原的表达水平或者降低MHC I类分子的表达来规避免疫细胞的识别;二是通过释放TGF-β、IL-10等免疫抑制因子形成抑制性的肿瘤微环境;三是通过调节肿瘤细胞表面的共刺激分子水平降低肿瘤致免疫能力,从而有效避免对T细胞的激活。肿瘤免疫治疗(Cancer Immunotherapy)的目的是克服肿瘤细胞的免疫逃逸机制,重建免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除。所谓免疫检查点(Immune Checkpoint),即是控制T细胞免疫响应的分子开关,2011年全球首个免疫检查点抗体伊匹单抗(Ipilimumab,anti-CTLA-4)获批上市,正式开启了肿瘤免疫治疗的全新时代。
从作用机制来看,肿瘤免疫治疗涉及四大策略(图3):(a)消除免疫抑制,代表性的靶点有CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT、CD96等免疫检查点以及VEGF、CSF1、TGF-β、IL-10、IL-34、IL-35、CCL2、FGF等免疫抑制因子及受体,靶向这类分子的抗体均为拮抗型。(b)诱导免疫原性肿瘤细胞死亡(Immunogenic Cancer-Cell Death),一些常规靶向治疗制剂可划归此类。(c)是促进T细胞、巨噬细胞和NK细胞等效应细胞的活化,代表靶点有OX40、GITR、CD28、CD47、CD137、CD200、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6、IL-15R、SIRPα/CD47和KIR等。(d)增强APC细胞的抗原呈递和辅助性,进而激活效应细胞的功能,代表靶点有SIRPα、CD40、STING、TLR等。后两类靶点因功能和作用机制不同,可区分为拮抗剂或激动剂。
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图3. 肿瘤免疫治疗的四大策略 参考来源:www.biobusiness.com.cn 生物产业技术
虽然肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗中已发展成独立分支,取得巨大成就,但仍有部分技术问题亟待解决。比如需要提高用药标志物的有效率、克服肿瘤微环境的免疫抑制问题。针对该问题的策略是联合应用不同作用机制的免疫治疗靶点抗体或联用其他疗法,通过合理选择靶点能达到协同治疗的效果。另外,能抑制免疫抑制性细胞进入肿瘤内部的创新靶点,CD25、Gr-1、CXCL12/CXCR4、CSF1/CSF1R、TGF-β、IL-10、IL-35 和 EphA3等也是当前研发热点。
白介素类细胞因子是抗体药另外的重要研发靶点。白介素与多种疾病呈现广泛的复杂关系,表现出“一种疾病与多种白介素分子相关,一种白介素分子与多种疾病相关”的特点,这为以白介素及受体为靶点的药物研发带来巨大挑战。以银屑病为例,已报道的相关白介素成员就有IL-1、IL-8、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-22、IL-23、IL-24等。在白介素抗体研发领域,目前呈现两种趋势,一是进一步加深相关基础领域的研究,开发更多有效靶点,二是研究联合用药及双特异抗体联用的治疗方法,为临床用药提供更多选择。下表为目前已上市或处于研发后期阶段的主要白介素抗体药(表1)。
表1.全球已上市或处于研发后期的白介素抗体药

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参考来源:www.sinobiological.com
除了上述热门靶点外,近年来针对PCSK9、CGRP/CGRP受体、β淀粉样蛋白等靶点开展的抗体药研究也如火如荼,多个趋化因子受体(如CCR2、CCR5、CXCR4)的相关抗体初露端倪。同时,针对如TNF-α、VEGF/VEGFR、Her2、CD20等明星靶点的药物研发持续升温,针对病原微生物及其毒素的抗体药物研发也取得巨大进步。

抗体药物热门技术



在热门技术领域,近年来双特异性抗体药物的研发备受瞩目。此外,两种或两种以上单克隆抗体的联合疗法、基于单抗治疗与小分子靶向药物和化疗及ADC组合的疗法也表现亮眼。
双特异性抗体(bispecific antibodies,bsAbs)是采用抗体工程和基因工程技术(或体外偶联)构建的能够特异性结合两种抗原或两个表位的重组抗体/抗体片段。目前应用双特异性抗体技术,能为蛋白复合物连接、分子阻断协同、免疫细胞募集、分子递送工作提供有力的技术支持。双抗药涉及的治疗领域也在不断拓展,包括肿瘤学、自身免疫/炎症性疾病、传染病和心血管疾病等。
从广义来讲,bsAbs可分为三个主要的结构类别:(1)缺乏Fc域的抗体片段(例如双抗体和串联单链可变片段);(2)抗体片段或替代支架蛋白融合到一个抗体、抗体Fc区或人血清白蛋白,以增强其药代动力学(PK)特性和/或效价;(3)完全的IgG双抗结构,有助于避免非天然抗体产生的免疫原性问题(图4)。
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图4.双特异性抗体结构示意  参考来源:Bispecific antibodies in IBD Review

双特异性抗体可设计为能同时作用于两种细胞类型的膜受体,能选择性修改致病性免疫细胞的信号传导路径。以炎症性肠病(IBD)疾病为例,针对IL-23R + /IL-1R + T细胞和与IBD相关的先天淋巴细胞,通过优先结合能表达两种靶蛋白的细胞,能实现目标细胞或活性的高效选择,这种方法也被用于开发MGF010,一种抑制B细胞的双亲和重定向bsAb,能激活自身免疫细胞活性,治疗炎症性疾病。
双特异性抗体的技术瓶颈在于结构调整成药性,包括免疫原性、药代动力学以及分子稳定性,未来技术发展也会从兼顾双抗可制备性、成药性和通用性等三方面入手,解决上述问题的抗体药将具有巨大市场价值和应用价值。
抗体偶联药物(ADC)是当下抗体药研发的又一热点领域。ADC由三部分——抗体、细胞毒性有效载荷和连接的接头组成。其中有效载荷部分必须有皮摩尔范围浓度的细胞毒性效力,以便能杀死肿瘤细胞及组织。目前临床开发中大多数ADC会使用的细胞毒性化合物有耳他汀类或美登素的衍生物,它们是抗有丝分裂微管破坏剂,其他高细胞毒性的化合物有加利车霉素、双霉素、PBD 二聚体、吲哚并苯二氮卓假二聚体等。ADC药物化学结构和作用机制如图5所示。
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图5.ADC化学结构(a)及作用机制(b)示意  
参考来源: Antibody–Drug Conjugates for Cancer Treatment

(说明:a图中IgG1分子与三个细胞毒性载荷(橙色球体)结合,重链和轻链分别为深蓝色和浅蓝色球体。互补决定区域显示黄色为重链,绿色为轻链)

近年来,ADC药物相关技术的研发工作取得了长足的进步,如非天然氨基酸介导和酶切介导的定点偶联技术、亲水性高且细胞穿透能力低的偶联物、以及多种新形式的可裂解连接物。不仅如此,基于bsAbs抗体以及 PD-L1 抗体的ADC药物也在开发中。
抗体药物发展至今,已成为生物药领域最火热的研究分支之一。相信随着人类对疾病机制研究的不断深入,新的靶点将会不断涌现,也将扩展更多适应症,为更多患者带来福音。

参考链接:
https://www.ixueshu.com/document/e4859208ffe87b8162d2882e1f097dbd318947a18e7f9386.html
https://www.ixueshu.com/download/e4859208ffe87b8161c36f9fe0e284e8318947a18e7f9386.html
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1704340327546136954&wfr=spider&for=pc
https://nursing.medsci.cn/article/show_article.do?id=0570213e43d6
https://med.sina.cn/article_detail_103_1_9882.html
https://www.kanyanbao.com/newsadapter/newcjnews/read_news.htm?id=3281174
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7725033/

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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