创新药沉思录:悲凉与曙光

关注“药时代”微信公众号,获取更多精彩内容 ↓ ↓ ↓

【早鸟票通道持续至2月28日!】2022中美澳三地申报高峰论坛——解锁全球申报,助力新药出海!

创新药沉思录:悲凉与曙光

创新药沉思录:悲凉与曙光

这真是一个寒冷的春天。
我们先对生物科技产业进行一个定性,不悲观不乐观。
首先,国家“十四五”发展规划把医药工业定性为利润总额年均增速保持在8%以上的战略性产业。这是一个有着明显的利润追求,而且增速接近于GDP两倍的产业,不是所谓的公共服务行业,发展依靠市场机制,前景一片光明,未满足的临床需求广泛存在,国内创新药的市场规模未来是万亿级别的。现在有许多无法证伪的悲观说法,可以一律视为噪音,不要干扰到对产业的判断。
然后,我们应该清醒认识到国内创新药发展的段位,现在动辄自称First in Class或Best in Class的,其实大部分只能算Me better。辉瑞新冠口服小分子药在国内获批,而后面跟随着一大群国内药企做3CL蛋白酶抑制剂,还处于临床前,说起来挺悲凉和无奈。药明生物上了美国商务部未经核实名单,大家担心会不会扩大化?有些自作多情,国内生物科技领域大多数企业够不上药明系的水平,够不上制裁的级别,只需要FDA审评稍严一点,就可以卡住你的脖子。先前市场态度乐观,把2021年或2022年视为创新药国际化元年,事实上这一进程将被严重推迟。对这种起步阶段的水平,也不必进行复杂的解读,原因只有一个,发展时间太短而已。自2017年10月,国家发布鼓励药品创新36条意见以来,创新药兴起还不到5年
一切只是需要更长的时间,更多的耐心而已。

下面的内容分成3个部分。一是今年Biotech会大面积淘汰吗?二是国际化将被推迟到哪种程度?三是未来创新药内卷有多卷?

先讲Biotech今年面临的生死考验。

去年7月CDE新政发布前,乐观情绪泛滥,一级市场稍有姿色的Biotech,仿佛跻身港股18A或科创板是注定的归宿。转眼繁华落尽,从上市破发,沦落到发不出去,自去年12月30日圣诺医药搭上末班车以来,暂无18A公司上市。
市场没有流动性了,以2021年12月27日为例,29家18A公司成交额小于1000万港元,其中11家成交额小于100万港元。
自2018年以来,港股共有48家18A生物科技公司上市,IPO共募集资金1126亿港币,创新药、医疗器械、前沿医疗技术公司分别为35家、12家、1家。去年20家18A公司赶在资本盛宴终结前上市,还有20多家处于递表排队状态。
这些未盈利生物科技背负着沉重的创新枷锁,2021年上半年研发开支总额超过175亿元,预计8家公司全年研发支出均在10亿元以上。
在最初的理想主义时期,每一家Biotech都搭建平台化架构,大而全的管线、生产设施、销售队伍,希望能成为Biopharma,烧钱速度惊人。药明生物CEO陈智胜前一段时间说,大部分Biotech的CEO还是科学家出身吧,不太明白建厂带来的成本与包袱。其实在国内,大量Biotech已经建造了超过自身需求与能力的工厂,所以将来也许会被迫做CRO或者被迫卖厂。我一直跟国内的人讲,如果你的厂房使用率超过50%,你自己建厂是OK的,如果厂房使用率低于50%那就需要找更便宜的渠道。用PD-1作为一个例子,本来大家都以为PD-1要用很大的产能,现在PD-1产能用不上,所以那些做PD-1的企业,大部分自己建厂的现在变成成本更高了,相当于是两重挤压,价格更低了,成本反而更高了。
现在,创新药九死一生已成为共识,但去泡沫化的过程不会那么戏剧化,是一个漫长的过程,也就是说,今年二级市场上Biotech死掉只是个别现象,大部分还会生存下去。
原因如下:
第一,根据现金储备,今年有4家港股18A公司存在现金耗尽的危险真正的淘汰高潮是2年后,如果经营、融资状况未有改善,大约30%港股18A公司在2024年面临现金耗尽的境地。
第二,人们总是在乐观时以更乐观的尺度预测未来在悲观时以更悲观的尺度预测未来,创新药的现实没有那么不堪。去年是Biotech商业化元年,17家药企迎来第一款创新药,今年上市新药数量只会更多,大部分Biotech已经具备不同程度的造血能力。而且融资窗口只是收紧,并未完全关闭,一级市场新药领域,今年1月超20家药企完成投资,总融资金额已超50亿元。二级市场上,乐普生物成为新年第一家上市的18A公司,亚虹医药、迈威生物登陆科创板。
第三,港股18A看上去比较惨的创新器械公司,暂时没有生存之忧。贝康医疗市值15亿港币,而2021年中报披露现金储备16.87亿人民币,亏损4209万人民币,营收5056万人民币,有商业化造血能力,亏损可控,关键是现金储备大于市值。先瑞达医疗股价较发行价腰斩,但经营状况强劲,2021年预告营收3亿人民币,经调整净利润3800万至4600万人民币。
第四,破除内卷化,避开热门靶点,并不意味着Biotech将无路可走,在未满足的临床需求领域,还大有可为。出海遇阻也不是末日,立足内需同样有很大的成长空间。

所以,去泡沫是一个漫长的过程,2024年才是高潮阶段。

现在讲国际化被推迟的问题。

CDE新政意味着头对头试验将会成为创新药研发的标配,2月10日,FDA针对信达生物PD-1的表态,意味着头对头试验将成为创新药大适应症申请海外上市的标配。
内外监管部门都对Metoo说不,对过剩产能说不,国际化也开始去泡沫。
信达生物是值得尊敬的,是第一个上FDA肿瘤药物咨询委员会展示方案和进行公开讨论的中国公司,也是唯一使用PD-1海外大适应症按照常规路径申报上市的企业。
信达生物为行业探明了出海的路径。
现在有8款国产创新药的上市申请获FDA受理,包括4个PD-1(信达生物、百济神州、君实生物、康方生物)、和黄医药索凡替尼、传奇生物细胞疗法西达基奥仑赛、亿帆医药F-627升白药、腾盛博药新冠中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法。
在信达生物之后,今年国内创新药企将继续接受FDA的生死审评,时间分别是:
传奇生物西达基奥仑赛2月28日,亿帆医药F-627升白药3月30日,和黄医药索凡替尼4月30日,百济神州PD-1替雷利珠单抗7月12日。
君实生物PD-1以鼻咽癌获FDA优先审评,今年4月见分晓,获批可能性大,由于国外不允许超适应症使用,小适应症市场空间不大。康方生物PD-1三线治疗转移性鼻咽癌入选FDA实时肿瘤审评,但与信达生物一样,都是基于中国临床数据,获批可能性小。百济神州PD-1全球3期临床试验纳入了512例来自亚洲、欧洲、北美的11个国家或地区的患者,近40%的患者是在中国以外招募,其中也覆盖了美国多个临床试验中心。拥有广泛的全球多中心试验数据,能够满足FDA的审评要求。
百济神州已在全球超过40个国家或地区开展超过100项临床试验,钱就是这样烧掉的。
关于创新药出海,有一种说法:国内集采(控费)降价,国外卖出高价,用美国医保的钱补贴中国老百姓,FDA怎么可能答应。
其实,没有必要阴谋论。
国内创新药兴起还不到5年,却已做到能力向外输出,到生物科技大本营美国去申报上市,无论结果如何,走出这一步实属了不起。
临床试验方案的短板只是表面现象,国内医药技术、人才积淀时间太短,欠缺火候,产品拉到国际上缺乏竞争优势。
最终还是看产品的创新性和差异化,如果中国创新药能够达到First in Class或Best in Class水平,能够解决美国患者急需的未满足的临床需求,获批是顺理成章的,正如本次辉瑞新冠口服小分子药在中国获批一样。
国产PD-1首次闯关FDA受挫,带来三方面的冲击,创新药国际化进程将严重推迟。
第一个冲击是出海成本大幅增加。依据单一中国临床研究数据在美国申报新药上市被叫停,但全球多中心三期临床耗资巨大,尤其是需要“头对头研究”。只有具备造血输血能力的药企可以承担。百济神州泽布替尼全球3期头对头临床试验,仅买对照药伊布替尼就花了1亿美元。
第二个冲击是创新门槛大幅抬高。国际化破局的根本是要走出Me-too/Me-better格局,把创新大幅前置,紧盯新靶点、新机制药物开展研发布局,做引领式创新。产品具有First in Class或Best in Class优势,具有差异化临床价值,闯关FDA不难。
第三个冲击是出海之路可能越走越窄。如今虽然创新药靶点层出不穷,但中国公司之间的布局都大同小异。随着以PD-1为代表的创新药覆盖了大部分肿瘤疾病领域,标准治疗的门槛提高,使适应症的选择和布局受到很大限制。如果选择罕见疾病(如咽癌、肝癌)进行开发可能不需要头对头研究,会更容易得到海外监管机构的灵活处理,但上市批准后很难得到相应的回报,小适症赚了个寂寞。
春节期间,本人梳理了一下各家药企的海外临床管线,感到信心不足。
创新药海外申报上市,不开国际多中心临床的背后,是国内的支付、融资环境只容得下百济神州一家高举高打,大多数创新药企获得的资金支持是比较窘迫的,为节约成本、活得更久只能采取一些讨巧的办法。
但是也不用过于灰心。
创新药暂时以立足内需为主,足以支撑两三年内的发展,国内控费力度在市场悲观时被夸大了
2021年医保谈判,目录外品种平均降幅61.71%,创历年新高,2019年和2020年平均降幅分别为60.7%和53.8%。从两个维度来解读这个数据。
医保开始关注罕见小病种,纳入罕见病用药7种,降幅巨大,其中渤健的诺西那生钠注射液从一针70万元降至3.3万元,直接拉低平均降幅。
67个谈判成功的品种中,国产占比63%,创历年新高,正是高性价比的国产创新药崛起,推动了药物可及性。没有国产替代,进口药还在天上。
医保谈判对创新释放暖意。27个创新药实现上市当年进入医保,占比40%,实现药品审评和医保审评的无缝衔接,利好创新药商业价值最大化。
今年,国内头部创新药企的很多First in Class或Best in Class产品进入关键的POC(概念验证)阶段,未来国际化成功概率高,只是需要时间来兑现。
让百济神州一家冲在最前面,大多数Biotech可以稳步前进。
我们未来看见的国际化格局将有很大改变。
国际化耗资大,耗时长,门槛高,大部分小企业是扛不下去的,现金储备单薄,无力承担全球3期多中心临床,预计海外权益将掀起转让潮。

国际化也开始去产能,提升集中度,头部阵营的恒瑞医药、石药集团、百济神州、信达生物具有持续输血造血能力,更有希望在国际化长跑中坚持到终点。

最后,分析创新药内卷的问题。

创新药适度的产能过剩根本不是问题,而且是未来的常态。
第一,创新药是医药行业中最广阔的赛道,一个大单品的销售额,相当于别的赛道全部市场规模。池子足够大,资本蜂拥而入,管线重复、赛道拥挤是不可避免的,同时这也是一个行业繁荣的标志。
第二,生物医药属于分散式创新,没有中心,无法被大药企垄断,突破式创新多半是由不知名的小药企发起的,允许大量试错行为的存在。你把产能都规划得整整齐齐,没有冗余,只会限制行业的活力。大部分Biotech未走到商业化阶段就消失了,这是新陈代谢的正常生态,不用大惊小怪,给行业贴上悲观的标签。
第三,适度的内卷是支付方乐意看见的。重复建设的管线使供给端充裕,在竞争中降低价格,提高创新药物和疗法的可及性。PD-1背负沉重的骂名,是创新药行业最大的冤案。2018年三季度,百时美施贵宝(O药)、默沙东(K药)PD-1接连在中国上市,经过慈善赠药之后,O药年治疗费用约为22万元,K药年治疗费用约为32万元。同年底,国产PD-1上市,扛起将贵族药平民化的责任,至今已把年治疗费用降到3-5万元,医保后自费支付仅需几千元。
患者感谢医保之余,不应该忘记国产创新药企的贡献。
降低药价的最好办法是市场化竞争,而市场化竞争的最佳路径是国产创新药崛起。
PD-1演绎创新药国产替代的经典战役,更揭示一条重要规律:只有高性价比的国产创新药崛起,在卡脖子领域实现产业链供应链自主可控,老百姓才能负担得起先进疗法。
我们要避免的是过度内卷,已有8款国产PD-1/PD-L1单抗获批上市,再获批几款也不构成问题,但是,国内超过100种PD-1/PD-L1产品已进行临床试验登记,这就很无聊了。
去年11月19日,CDE正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》,开启创新药供给制改革,头对头试验将会成为创新药研发的标配,产能浪费现象将大为收敛。
前面说过,破除内卷化,避开热门靶点,并不意味着Biotech将无路可走,国内广泛存在的未满足的临床需求,提供了足够多样化的生存空间。
没有必要都去挤肿瘤一条道,药明生物CEO陈智胜说,全球接下来几年发展最快的是罕见病和中枢神经系统疾病领域,项目越来越多。罕见病在中国根本不罕见,中国罕见病人加在一起上亿。
2021年医保谈判,开始关注罕见小病种,纳入罕见病用药7种,这是一个明显导向。治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生钠注射液被灵魂砍价,从一针70万元降至3.3万元。据申万宏源医药测算,我国脊髓性肌萎缩症存量患者约3万人,假设平均使用期限为6年,每个患者终生需花费70万元,患者自付金额在3.5万/年,则存量患者的总市场空间在210亿元,尽管降幅巨大,但市场空间也迅速打开。
据弗若斯特沙利文预测,国内罕见病药物市场将以34.5%年复合增长率,由2020年13亿美元增长到2030年259亿美元。
破除内卷的另一条路是走向前沿。
蛋白降解疗法(PROTAC、分子胶)的出现,可望解决小分子药物最大痛点,突破不可成药的靶点,并克服耐药问题。关键是全球至今仍无蛋白降解剂上市,领头羊最快进度才推进到II期临床。国内海思科、百济神州的BTKPROTAC先后进入Ⅰ期临床。亚虹医药拥有靶向蛋白降解核心技术平台,布局两款具有创新靶点的治疗实体瘤蛋白降解药物。
全球范围内尚无免疫靶点相关的双抗获批上市,国内企业进展最快。
ADC可能成为免疫疗法之后的又一种泛病种治疗技术平台。作为人为组合药物,具有多种搭配变化,加上技术持续迭代,可望避免低水平重复建设。
在国内对热门靶点围追堵截的竞争中,谁能抢跑第一,无疑将占得莫大的先机,对活过漫长寒冬尤为重要。基石药业在12个月内上市4个产品,为新生代药企中最多,并且前两个产品上市后一个月内合计销售额就逼近8000万,堪称Biotech商业化的标杆。
对创新药的发展环境要有信心,2月11日国新办吹风会上,医保局表示不追求最低价,创新驱动,必须靠市场机制。
从海外归来的这一批Biotech创始人是有情怀的,对社会是有责任心的。创新不易,生存更难,那些能够穿越寒冬的Biotech,必将成为中国医药工业的脊梁。

关注“药时代”微信公众号,获取更多精彩内容 ↓ ↓ ↓

【早鸟票通道持续至2月28日!】2022中美澳三地申报高峰论坛——解锁全球申报,助力新药出海!

End

版权声明/免责声明
本文为授权转载文章,仅代表作者观点,版权归作者。
仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。
欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!
文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自网络
根据CC0协议使用,版权归拥有者。
任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!
创新药沉思录:悲凉与曙光
创新药沉思录:悲凉与曙光

推荐阅读

 

创新药沉思录:悲凉与曙光
创新药沉思录:悲凉与曙光点击这里,与~20万同药们喜相逢!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

(0)
打赏 为好文打赏 支持药时代 共创新未来! 为好文打赏 支持药时代 共创新未来!
上一篇 2022年2月23日 14:31
下一篇 2022年2月23日 14:34

相关推荐

公众号
公众号
分享本页
返回顶部
FDA批准首款NASH/MASH新药,中国药企如何分享这个百亿美元大蛋糕?点击观看直播