这真是一个寒冷的春天。我们先对生物科技产业进行一个定性,不悲观不乐观。首先,国家“十四五”发展规划把医药工业定性为利润总额年均增速保持在8%以上的战略性产业。这是一个有着明显的利润追求,而且增速接近于GDP两倍的产业,不是所谓的公共服务行业,发展依靠市场机制,前景一片光明,未满足的临床需求广泛存在,国内创新药的市场规模未来是万亿级别的。现在有许多无法证伪的悲观说法,可以一律视为噪音,不要干扰到对产业的判断。然后,我们应该清醒认识到国内创新药发展的段位,现在动辄自称First in Class或Best in Class的,其实大部分只能算Me better。辉瑞新冠口服小分子药在国内获批,而后面跟随着一大群国内药企做3CL蛋白酶抑制剂,还处于临床前,说起来挺悲凉和无奈。药明生物上了美国商务部未经核实名单,大家担心会不会扩大化?有些自作多情,国内生物科技领域大多数企业够不上药明系的水平,够不上制裁的级别,只需要FDA审评稍严一点,就可以卡住你的脖子。先前市场态度乐观,把2021年或2022年视为创新药国际化元年,事实上这一进程将被严重推迟。对这种起步阶段的水平,也不必进行复杂的解读,原因只有一个,发展时间太短而已。自2017年10月,国家发布鼓励药品创新36条意见以来,创新药兴起还不到5年。一切只是需要更长的时间,更多的耐心而已。
CDE新政意味着头对头试验将会成为创新药研发的标配,2月10日,FDA针对信达生物PD-1的表态,意味着头对头试验将成为创新药大适应症申请海外上市的标配。内外监管部门都对Metoo说不,对过剩产能说不,国际化也开始去泡沫。信达生物是值得尊敬的,是第一个上FDA肿瘤药物咨询委员会展示方案和进行公开讨论的中国公司,也是唯一使用PD-1海外大适应症按照常规路径申报上市的企业。信达生物为行业探明了出海的路径。现在有8款国产创新药的上市申请获FDA受理,包括4个PD-1(信达生物、百济神州、君实生物、康方生物)、和黄医药索凡替尼、传奇生物细胞疗法西达基奥仑赛、亿帆医药F-627升白药、腾盛博药新冠中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法。在信达生物之后,今年国内创新药企将继续接受FDA的生死审评,时间分别是:传奇生物西达基奥仑赛2月28日,亿帆医药F-627升白药3月30日,和黄医药索凡替尼4月30日,百济神州PD-1替雷利珠单抗7月12日。君实生物PD-1以鼻咽癌获FDA优先审评,今年4月见分晓,获批可能性大,由于国外不允许超适应症使用,小适应症市场空间不大。康方生物PD-1三线治疗转移性鼻咽癌入选FDA实时肿瘤审评,但与信达生物一样,都是基于中国临床数据,获批可能性小。百济神州PD-1全球3期临床试验纳入了512例来自亚洲、欧洲、北美的11个国家或地区的患者,近40%的患者是在中国以外招募,其中也覆盖了美国多个临床试验中心。拥有广泛的全球多中心试验数据,能够满足FDA的审评要求。百济神州已在全球超过40个国家或地区开展超过100项临床试验,钱就是这样烧掉的。关于创新药出海,有一种说法:国内集采(控费)降价,国外卖出高价,用美国医保的钱补贴中国老百姓,FDA怎么可能答应。其实,没有必要阴谋论。国内创新药兴起还不到5年,却已做到能力向外输出,到生物科技大本营美国去申报上市,无论结果如何,走出这一步实属了不起。临床试验方案的短板只是表面现象,国内医药技术、人才积淀时间太短,欠缺火候,产品拉到国际上缺乏竞争优势。最终还是看产品的创新性和差异化,如果中国创新药能够达到First in Class或Best in Class水平,能够解决美国患者急需的未满足的临床需求,获批是顺理成章的,正如本次辉瑞新冠口服小分子药在中国获批一样。国产PD-1首次闯关FDA受挫,带来三方面的冲击,创新药国际化进程将严重推迟。第一个冲击是出海成本大幅增加。依据单一中国临床研究数据在美国申报新药上市被叫停,但全球多中心三期临床耗资巨大,尤其是需要“头对头研究”。只有具备造血输血能力的药企可以承担。百济神州泽布替尼全球3期头对头临床试验,仅买对照药伊布替尼就花了1亿美元。第二个冲击是创新门槛大幅抬高。国际化破局的根本是要走出Me-too/Me-better格局,把创新大幅前置,紧盯新靶点、新机制药物开展研发布局,做引领式创新。产品具有First in Class或Best in Class优势,具有差异化临床价值,闯关FDA不难。第三个冲击是出海之路可能越走越窄。如今虽然创新药靶点层出不穷,但中国公司之间的布局都大同小异。随着以PD-1为代表的创新药覆盖了大部分肿瘤疾病领域,标准治疗的门槛提高,使适应症的选择和布局受到很大限制。如果选择罕见疾病(如咽癌、肝癌)进行开发可能不需要头对头研究,会更容易得到海外监管机构的灵活处理,但上市批准后很难得到相应的回报,小适症赚了个寂寞。春节期间,本人梳理了一下各家药企的海外临床管线,感到信心不足。创新药海外申报上市,不开国际多中心临床的背后,是国内的支付、融资环境只容得下百济神州一家高举高打,大多数创新药企获得的资金支持是比较窘迫的,为节约成本、活得更久只能采取一些讨巧的办法。但是也不用过于灰心。创新药暂时以立足内需为主,足以支撑两三年内的发展,国内控费力度在市场悲观时被夸大了。2021年医保谈判,目录外品种平均降幅61.71%,创历年新高,2019年和2020年平均降幅分别为60.7%和53.8%。从两个维度来解读这个数据。医保开始关注罕见小病种,纳入罕见病用药7种,降幅巨大,其中渤健的诺西那生钠注射液从一针70万元降至3.3万元,直接拉低平均降幅。67个谈判成功的品种中,国产占比63%,创历年新高,正是高性价比的国产创新药崛起,推动了药物可及性。没有国产替代,进口药还在天上。医保谈判对创新释放暖意。27个创新药实现上市当年进入医保,占比40%,实现药品审评和医保审评的无缝衔接,利好创新药商业价值最大化。今年,国内头部创新药企的很多First in Class或Best in Class产品进入关键的POC(概念验证)阶段,未来国际化成功概率高,只是需要时间来兑现。让百济神州一家冲在最前面,大多数Biotech可以稳步前进。我们未来看见的国际化格局将有很大改变。国际化耗资大,耗时长,门槛高,大部分小企业是扛不下去的,现金储备单薄,无力承担全球3期多中心临床,预计海外权益将掀起转让潮。