深挖抗体药物靶点策略

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深挖抗体药物靶点策略

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新闻事件

深挖抗体药物靶点策略
近日默沙东公布了其PCSK9小分子抑制剂MK-0616的一个一期临床数据,虽然人数不多但65%的LDL-C降低水平已经超过了PSCK9抗体和RNAi的水平。上周AZN则公布了一个PCSK9反译核酸药物AZD8233的一个一期临床结果,最高剂量患者LDL-C下降高达83%。另一个热门抗体靶点PD-1的口服版药物INCB086550上周也公布了一个一期临床数据,12%的应答率与抗体类似。


药源解析

深挖抗体药物靶点策略
随着抗体药物发现技术的完善,这类药物也正在成为新药的一个主要支柱。但是抗体药物只能注射、基本进不了中枢、生产成本也较高,虽然不用象小分子药物一样每日服用但也得几个礼拜注射一次、使用方便性还可以提高。另外抗体阻断受体与配体的结合,但受体的其它功能还存在、这为核酸疗法彻底敲除/敲低靶点蛋白提供了一个理论上的疗效优势。所以通过抗体技术确证的靶点还有深挖的潜力。

一个最明显的策略就是发现更好的抗体、即所谓的me-better或bio-better,但这都是边边角角的改进、如果落后较多难以撼动首创药物的霸主地位。再就是做抗体衍生物,比如ADC、免疫毒素、双抗、融合蛋白等,但这对药物机制的改动较大、成功率与bio-better比大幅度下降。虽然理论上在一个确证靶点药物上附加新功能会增加疗法,但产生副作用的风险同样增加、甚至增加更多,这对企业临床前和临床评价药物能力有更高的要求。疗效并非考量药物的唯一标准,还需要看与耐受性共同构成的治疗窗口。


另一个策略就是用不同的modality。从注射改口服曾经是无可争议的优质策略,但随着主要产品向疾病负担较重的专科病转移和注射技术的改进,口服药物的优势正在缩小。一个突出的例子是TNF药物,这类药物对多种自身免疫疾病有效、所以产生多个超重磅药物。但口服版的JAK抑制剂虽然也成为主要产品但并未撼动以修美乐为代表的TNF抗体药物。一个主要原因是小分子的选择性不如抗体,比如JAK家族的心血管副作用限制了其发展。而口服版药物INCB086550则发现外周神经毒这种化疗才有的副作用,可能与PD-1阻断无关。不仅肿瘤、关节炎这种专科病对注射剂耐受较高,连减肥这种慢性病现在最好的药物都是一个注射剂。当然小分子进入中枢还是一个不可代替的优势。


既然注射不是主要需要改进的缺陷,那么其它注射产品也就成为深挖靶点的一个策略。主要是核酸疗法,但小分子受体降解技术也正在兴起。随着RNA递送技术的提高常见病也成为RNAi可及的领地,最突出的就是PCSK9。先是MDCO上市了只需半年注射一次的(后被诺华收购)Inclisiran,现有AZD8233这样超强的ASO降脂药物。难以想象LDL-C这样重要的物质如此依赖一个单一蛋白,虽然这只是一期临床、但83%的降脂疗效实在惊人。基因疗法则可能一针解决,但这种手术式的疗法因为不可逆所以对安全性也要求极高,血友病基因疗法虽然疗效非常优异但上市一再被延迟。


对确证靶点形成围攻之势得益于制药技术的全面突破。显然每个modality都有自己的优缺点,但是正是因为有了这些技术支持我们才有资格对有缺陷的疗法说thanks but no thanks、去选择最适合患者疾病治疗的modality。


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