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“这太不可思议了”，mRNA疫苗技术先驱之一卡塔琳·卡里科（Katalin Kariko）近日在社交平台上表示。9位美国知名科学家，从福奇到斯克里普斯研究所的创始人、主任，再到世卫组织专家，他们专门撰文点评了卡里科和魏斯曼16年前写的一篇论文。
没错！这篇论文就是那篇让mRNA技术从理论走向临床应用的、发表在Immunity杂志上的文章。
2005年，卡里科和魏斯曼在Immunity发表了一篇论文，开启了mRNA治疗的新篇章。
专家们在点评这篇论文的同时，也展望了mRNA技术未来的应用：从传染病领域再到非传染病领域，如慢性疾病、肿瘤、心血管疾病等，mRNA都展示了强大的应用潜力。
近日，美国《免疫》杂志刊登了一篇文章，9位知名学者回顾了mRNA技术的发展历程和未来应用，包括福奇等人在内对卡里科和魏斯曼16年前的论文做了点评。
福奇是知名的传染病专家，新冠肺炎期间，他的一言一行都受到媒体的关注。实际上，他也是最早提议让Moderna和他在NIH的同事用mRNA技术来研制新冠疫苗的学者。更为巧合的是，mRNA技术的另一先驱德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），在进入宾夕法尼亚大学医学院之前，曾在福奇的实验室待过。
Immunity杂志最近刊出了9位学者对mRNA技术的展望
在这篇文章中，福奇高度评价了二人的研究成果，认为这是一个“优雅的科学发现”，mRNA技术之所以现在在医药领域显示出强大的应用潜力，“这一切都是源自于（扎实的）基础研究”。
由此福奇强调基础研究的重要性，对mRNA技术如此，其他技术也一样。
福奇（美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）所长）
两种基于mRNA技术安全且高效的新冠疫苗，获得了批准和广泛使用，它们是标志大流行的一个关键转折点。两款疫苗以前所未有的速度进行开发，实际上这两款疫苗是过去几十年基础研究获得的成果。
这个故事中的两位关键人物是Katalin Kariko和Drew Weissman，他们来自不同的学科，但有同样的决心用基础研究的成果应用在生物医学领域。他们在宾夕法尼亚大学打印机边上的一次偶然相遇，促成了这个历史性的合作。
不过，此后他们的研究之路是艰巨的，研究成果发表后不受科学界待见，实际上这是基础科研领域常有的事。2005年，他们在Immunity杂志上的一篇里程碑式论文分析了mRNA含有不同水平的自然突变可激活树突状细胞（DC）。最后研究表明，在mRNA分子中添加某些修饰过的核苷酸可阻断DC细胞的刺激，从而揭示修饰过的mRNA分子可逃避先天性免疫。这一开创性的发现提高了合成mRNA的稳定性，由此成为疫苗开发新的模式。
修饰过的mRNA在生物医学领域拥有诸多应用潜力，包括HIV、流感、疟疾和癌症等。尽管在卡里科和魏斯曼的研究基础上，我们成功研制出新冠肺炎mRNA疫苗，二人如今享誉全球，但我们永远不应忘记：这项技术是在何时何地以及怎样地发展起来的，这一切都孕育在基础研究里。
mRNA疫苗的原理，图片来自NIH
Miriam Merad（美国西奈山伊坎医学院精密免疫研究所所长 ）
2005年，卡里科和魏斯曼发表的免疫论文有着里程碑式的意义，该论文记录的mRNA技术应对了21世纪最致命的病毒大流行。尽管经过几十年的努力，mRNA疗法因其固有的免疫原性和不稳定性仍落后于其他基于核酸的疗法。
卡里科和魏斯曼发现，利用人工合成的mRNA能激活人体的TLR3/7/8（一类Toll样受体，参与天然免疫的一类重要蛋白质分子），并驱动人体DC细胞释放炎症分子。引人注目的是，修饰后的核苷酸（modmRNA）能抑制DC激活，这一结果对于mRNA疗法的临床发展至关重要。
卡里科和魏斯曼的后续研究表明，修饰后的mRNA在体内翻译功能增强，脂质纳米粒也增强了DC细胞和巨噬细胞的摄取，大大促进了mRNA疫苗的临床效果。
目前，基于脂质纳米粒修饰过的mRNA新冠疫苗取得了巨大的成功，主要是它促进了DC细胞和巨噬细胞介导的病毒特异性免疫激活的能力，进一步突出了这些细胞在疫苗效力中的作用。
令人兴奋的是，利用脂质纳米粒和修饰过的mRNA将对DC和巨噬细胞进行重编程，使得它们在抗原呈现到mRNA指示的免疫调节或免疫原性环境中，进一步释放DC和巨噬细胞，在癌症、自身免疫和自体炎症疾病中的治疗潜力。
在过去二十年，先天免疫传感器如何辨别自身RNA和非自身RNA一直是免疫学的核心问题。卡里科等人的发现有着开创性的意义，为mRNA治疗的发展奠定了基础，并为通过RNA检测Toll样受体（TLR）来辨别自我与非自我提供了重要的线索。
为此，我们课题组和其他研究小组做了大量的研究，研究RNA修饰对其他RNA传感器的影响，如RIG-I样受体（RLRs）、PKR和OAS等。但在不同的情况下，这些受体耐受修饰过的核苷酸的具体机制仍不清楚。
许多与同源RNA复合的受体结构表明，核苷修饰并不能简单地阻断RNA结合。这些受体大多通过与骨架结构接触来检测双链RNA（dsRNA）结构，而与碱基的相互作用最小，RNA修饰主要发生在细胞内。
我们发现，这些RNA修饰并不影响RLR识别dsRNA的能力，但它们会抑制体外转录过程中高度免疫性RNA副产物的形成，这是制备RNA的常见方式。虽然这种效应不太可能解释所有观察到的RNA修饰效应，但在未来的研究中应将其考虑进去。最终，RNA修饰的免疫抑制效应，无论是直接的还是间接的，都需要更详细的机理研究。
Eric Topol（美国斯克里普斯研究所的创始人和主任）
从卡里科20世纪90年代的研究开始，mRNA疫苗的研制已历经了几十年，这项工作的主要目的是避免注射到小鼠体内的mRNA引起大规模炎症。2005年，她与魏斯曼在Immunity一文中表明，这种炎症反应是由Toll样受体引起的，并且可以通过将mRNA的核苷酸从尿苷改为假尿苷，从而在很大程度上抑制炎症的发生。
这一发现与脂质纳米递送系统一起，使得mRNA疫苗技术大获成功，Moderna和辉瑞公司在大规模试验mRNA疫苗后，确定其有效性达到95%，并在全球范围内已使用超过十亿剂疫苗。实际上，美国食品与药物管理局（FDA）也于2019年批准了一种针对埃博拉病毒的mRNA疫苗。除此之外，mRNA技术同时也应用于其他多种病症，正在进行临床试验的，包括艾滋病毒、巨细胞病毒、狂犬病、呼吸道合胞病毒、甲型流感和基孔肯雅病等。
目前，针对疟原虫的mRNA疫苗已在非人类灵长类动物身上进行实验，mRNA疗法的发展将不会局限于传染性疾病领域，它在提高应对各种癌症和神经退行性疾病的免疫反应上也能大展拳脚。
而在未来，这项技术还有可能通过下调免疫反应来治疗自身免疫疾病，以及在心血管疾病中促进新的血管的生长。
简而言之，这种原本使用尿苷碱基替代物来抑制小鼠炎症反应的技术，最初只是用来对抗传染病，而如今它已演变成了广泛的基础治疗技术。
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