胰腺癌新药研发避免重蹈覆辙

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胰腺癌新药研发避免重蹈覆辙


近年来,胰腺癌在世界范围内的发病率和死亡率均呈上升趋势。中国国家癌症中心最新统计数据亦证实,胰腺癌居中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位,居大城市(如北京、上海)人群恶性肿瘤死亡率的第6位。胰腺癌作为病死率较高的消化系统肿瘤之一,目前的诊治现状依然严峻。



再次遭遇2项失败



胰腺癌新药研发屡屡遭遇失败,最近2家公司加入到该名单中。

10月25日,Erytech公司宣布,评估其研发的eryaspase作为二线治疗在512名转移性胰腺癌患者中应用的Ⅲ期TRYbeCA-1临床试验顶级-线结果,该试验未达到其总生存期(OS)的主要终点。

在TRYbeCA-1试验中,eryaspase证明与单独化疗相比,在总生存期的主要终点方面有所改善,意向治疗的风险比(HR)为0.92(95%置信区间(CI),0.76-1.11),差异无统计学意义(p值为0.375)。使用eryaspase加化疗的患者的中位总生存期为7.5个月(95%CI,6.5-8.3),而单独化疗为6.7个月(95%CI,5.4-7.5)。

eryaspase由封装在供体来源的红细胞内的L-天冬酰胺酶组成,可作用于癌细胞改变的天冬酰胺和谷氨酰胺代谢。在急性淋巴细胞白血病(ALL)和胰腺癌的不同试验中建立了eryaspase作为癌症代谢剂的概念证明。

Erytech现在将专注于其在急性淋巴细胞白血病的晚期研究计划。

10月28日,Rafael公司宣布,其研发的主要候选药物CPI-613(devimitat)在Ⅲ期临床试验AVENGER500中未达到其改善胰腺转移性腺癌患者总生存期的主要终点。

在这项多国Ⅲ期随机临床试验中,528名既往未接受过治疗的胰腺转移性腺癌患者随机分为接受devistat联合改良FOLFIRINOX(mFFX)治疗组或单独FOLFIRINOX(FFX)治疗组。与单独的FFX治疗组相比,和mFFX一起给予devimistat并没有显着提高总生存率(HR=0.95,p=0.66)。治疗组的中位总生存期为11.1个月,而对照组为11.7个月。

demistat可选择性靶向肿瘤线粒体三羧酸(TCA)循环, devimistat通过增加细胞压力,并可能增加癌细胞对多种化学治疗剂的敏感性。美国食品药品管理局(FDA)已将devistat指定为用于治疗胰腺癌、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、外周T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、伯基特淋巴瘤和胆道癌孤儿药。欧洲药品管理局(EMA)也授予devistat用于治疗胰腺癌、急性髓性白血病和伯基特淋巴瘤孤儿药资格。

devimistat还在一项多国Ⅲ期随机临床试验ARMADA2000中对复发或难治性急性髓系白血病(AML)患者进行评估。



晚期新药冲刺中



值得期待的是,几种胰腺癌新疗法已经进入晚期试验阶段。

胰腺癌新药研发避免重蹈覆辙

诺华无疑处于领先位置,最近开始了其抗TGF-β单抗NIS793的Ⅲ期试验,将其与化疗联合用于一线转移性胰腺癌的研究,主要工作要到2026年才能完成。

诺华还在一项Ⅱ期试验中将NIS793与其开发的抗PD1项目spartalizumab和化疗结合起来。

TGF-β在调节肿瘤微环境中起着关键作用,在肿瘤学中靶向TGF-β是一个拥挤的领域。然而,今年默克KGaA/葛兰素史克的bintrafusp alfa(一种抗PD-L1/TGF-β融合蛋白)的失败为TGF-β抑制剂蒙上了阴影。

诺华希望,通过将抗PD1和TGF-β药物作为单独的成分,并承诺灵活的剂量,这可能有助于其项目避免与bintrafusp alfa相同的命运,Ⅱ期段研究的主要完成日期是2023年。

该公司近日还表示,将测试其PD-1单抗spartalizumab和抗IL-1β抗体canakinumab,将很快在2022年初加入到美国患者组织胰腺癌行动网络(Pancan)开展的多臂Ⅲ期“精确承诺适应性临床运行”研究中。

多种胰腺癌晚期候选药物也将于2022年陆续公布研究数据。包括珐博进的pamrevlumab和Tyme Technologies的SM-88的结果。同时,与检查点抑制剂的组合各项研究也处于早期阶段。

珐博进新型结缔组织生长因子抑制剂pamrevlumab的关键Lapis研究的中期分析无事件生存数据,预计在2022年下半年公布。该项目是,据说可以促进肿瘤生长生长。Lapis研究是对pamrevlumab联合化疗作为局部晚期疾病新辅助治疗的测试。

珐博进认为无事件生存时间终点可进行上市申请注册,并计划与FDA讨论试验的中期结果,目标是支持其加速批准。

Pamrevlumab也在转移性疾病中进行测试,在Ⅱ/Ⅲ期“精确承诺适应性临床运行”中。胰腺癌病例通常在晚期、难以治疗的阶段被诊断出来,并且因为疾病已经扩散,只有不到20%的患者适合手术。

在“精确承诺适应性临床运行”中,pamrevlumab加上化疗与一线/二线转移患者的标准治疗相比较,主要衡量指标是总生存期。

然而,pamrevlumab并不是“精确承诺适应性临床运行”正在研究的唯一项目。该计划还包括Tyme Technologies的SM-88作为二线疗法与标准疗法相比。SM-88(消旋酪氨酸)通过中断蛋白质合成起作用,导致氧化应激相关的细胞凋亡。

Tyme预计前100名患者的疗效和耐受性结果将在2022年下半年公布。

但SM-882019年初发布的数据显示,在二线、三线或四线环境中接受治疗的患者的单臂试验反应率较低。

同时,有许多检查点抑制剂正在对胰腺癌研究测试:clinicaltrials.gov列出了48项涉及默沙东抗PD-1单抗Keytruda的正在进行的试验,包括理论上可用于特定的胰腺肿瘤类型——微卫星不稳定性高或DNA错配修复缺陷或肿瘤突变负荷高的肿瘤——该类型在胰腺癌病例中很少见。

一些Ⅱ期研究包括将Keytruda与卫材的VEGFR拮抗剂Lenvima和Verastem的粘着斑激酶抑制剂defactinib联合起来。Libtayo、Tecentriq和Opdivo等其他检查点抑制剂也在积极开发中。

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