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最新细胞死亡方式汇总，含铜死亡

热烈祝贺

于3月26日成功举办！

最近science发表的铜死亡，成功刷屏，想必定会在22年火爆一把。

其实在生信人近两年推广过的细胞死亡方式中，铜死亡只是其中最新的一种，因此有必要借助铜死亡的火爆，回顾那些常见的细胞死亡方式。

细胞凋亡（Apoptosis）

细胞凋亡可以被两个不同的通路触发：内源性的线粒体途径（BCL-2途径）和外源性的死亡受体途径。内源性途径由 BCL-2 蛋白家族的促凋亡和抗凋亡成员调节。外源性途径通过肿瘤坏死因子受体超家族成员的配体激活，这些家族成员具有细胞内死亡结构域，促进了细胞内死亡诱导信号复合物的形成，导致caspase-8和下游效应器半胱天冬酶的激活。死亡受体途径可以通过caspase-8介导的促凋亡蛋白BID的蛋白水解过程激活从而与内源性凋亡通路连接到一起。

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坏死性凋亡（Necroptosis）

坏死性凋亡（Necroptosis），一种程序性坏死细胞凋亡，是宿主防御病原入侵的守门人。坏死性凋亡的失调同样是许多炎性疾病的关键因素。与其他类型的程序性细胞死亡（例如铁死亡和细胞焦亡）类似，坏死性凋亡近年来被认为是调控肿瘤发生和进展的重要事件。坏死性凋亡信号通路在肿瘤发展、肿瘤坏死、肿瘤转移和肿瘤免疫反应中发挥作用，提示靶向坏死性凋亡作为一种新的肿瘤治疗的潜能。

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自噬（Autophagy）

自噬的缺失可能导致癌症的发展，但自噬本身也可能促进肿瘤发生，这主要是因为自噬水平的变化可能会增加诱导或抑制肿瘤细胞的自噬活性。主要有三种情况，一是肿瘤缺氧环境导致自噬增加，二是一些癌症相关基因与自噬过程密切相关，它们的异常导致自噬活性的变化，三是肿瘤细胞中溶酶体活性和转运能力的变化也可能导致自噬水平的大变化。不同类型的肿瘤细胞和不同的肿瘤发生阶段，甚至在肿瘤组织的不同部位，自噬的水平也不同，因此需要结合具体情况进行分析。总而言之，自噬可以为肿瘤细胞提供生长所需的代谢物，维持内环境的稳定，从而促进癌症的发生；其次，自噬也可以抑制氧化应激、持续性炎症和 DNA 损伤，从而在抑制癌症方面发挥作用（图2）。

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铁死亡（Ferroptosis）

自2012年提出“铁死亡”以来，相关研究在过去几年中呈指数增长。铁死亡是铁依赖性的磷脂过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式，受到多种细胞代谢途径的调控，其中包括氧化还原稳态、铁代谢、线粒体活性和氨基酸、脂质、糖的代谢，以及各种与疾病相关的信号途径。有趣的是，具有多重药物抗药性的癌细胞，尤其是处于间充质状态且易于转移的肿瘤细胞，非常容易发生铁死亡。因此，通过对诱导和抑制铁死亡对其进行药理调节，在治疗耐药性癌症、缺血性器官损伤和其他与脂质过氧化密切相关的退行性疾病上具有巨大的潜力。

细胞焦亡(pyroptosis)

细胞焦亡(pyroptosis)是由炎性小体引发的一种细胞程序性死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而引起强烈的炎症反应。细胞焦亡的发生依赖于炎性半胱天冬酶(caspase)和GSDMs蛋白家族，简单来说就是被激活的caspase切割GSDMs蛋白，释放出其N端结构域，该结构域结合膜脂并在细胞膜上打孔，导致细胞渗透压的变化，进而发生胀大直至细胞膜破裂。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抵抗感染中发挥着重要作用。

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程序性细胞死亡 (PCD)

程序性细胞死亡 (PCD) 是多种生理环境中必不可少的生物过程，包括胚胎发育、组织稳态的维持和宿主对病原体的免疫防御。与损伤后未编程的细胞破裂和裂解相反，PCD 由不同的分子信号通路控制，其参与机体中不需要的细胞或因感染或转化而受损的细胞的去除。坏死性凋亡是一种受调节的坏死形式，它是一种防止细胞凋亡受阻而被激活的细胞自我破坏的过程，被认为在某些退行性或炎性疾病期间在杀死病原体感染的细胞和/或受损细胞中起作用。坏死性凋亡可以通过多种先天免疫信号传导途径诱导，包括通过刺激RIG-I样受体，TLR和死亡受体引发的途径。目前的观点认为因细胞凋亡而死亡的细胞是非免疫原性的，而坏死性凋亡和细胞焦亡会驱动免疫反应。

坏死（Necrosis）

坏死通常被认为是一种非程序化的、不受调节的细胞死亡过程，其特征是细胞肿胀、生物膜完整性丧失、细胞内容物溢出和离子梯度的消散，从而引发炎症反应。缺氧、冷冻或灼烧、病原体刺激、物理化学应激、缺血再灌注和钙超载等来自细胞外部的过度刺激，可能会诱导细胞发生坏死。坏死的早期事件包括细胞内钙离子增加、活性氧浓度增加，最终导致不可逆的细胞损伤。然而，与坏死性凋亡不同，坏死缺乏明确的核心细胞信号转导机制，但最近Ninj1被确定为对质膜破裂至关重要，此外Ninj1对于在坏死性凋亡、细胞焦亡和继发性坏死期间发生的质膜破裂也同样至关重要, 在许多病理条件下观察到坏死，包括心肌梗塞、中风、几种神经退行性疾病和某些癌症，其中坏死恶性细胞释放的因子可能会影响肿瘤微环境。

炎症性程序细胞死亡（PANoptosis）

我们首先来看一下PANoptosis的概念：PANoptosis是一种炎症性程序细胞死亡，受到PANoptosome复合物的调控，具有细胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和/或坏死性凋亡（necroptosis）的关键特征，这也是PANoptosis术语中“P”、“A”和“N”的来源；此外，最重要的一点，PANoptosis不能被细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡中任意一种死亡方式单独表征。

铜死亡（cuproptosis）

近日，博德研究所的科学家揭示铜毒性涉及特定线粒体代谢酶的破坏，从而引发一种不寻常的细胞死亡机制。这种机制可以解释与遗传性铜过载疾病相关的病理学，并提出利用铜毒性治疗癌症的新方法。这项研究成果发表在Science上，篇名为“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”

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