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寻找药物新靶点，一直是全球创新药物研发激烈竞争的焦点和难点。药物靶点作为“重磅炸弹”创新药物的研发源头，对创新药物研制具有重要意义。所谓“药物靶点”是指存在于组织细胞内，与药物相互作用,能赋予药物特殊效应的特定分子。具体而言，作为药物靶标的蛋白质必须在病变细胞或组织中表达,并且在细胞培养时，可以通过调节靶标活性改善相关表现，同时这些效应还能在疾病动物模型中再现，由此开发出有价值的靶点药物。
2021年以来，全球创新药物靶点研究取得了不少亮眼成绩。比如，2021年8月Cell杂志发表的一篇文章介绍了趋化因子受体CXCR6是T细胞介导的肿瘤免疫反应关键因素（图1）。趋化因子是人体在防御和清除入侵病原体等异物时，能引起免疫细胞发生定向趋化的功能性物质，主要成分是由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白，具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力。研究发现，趋化因子分为四个主要亚家族：CXC、CC、CS3C和XC。该文新揭示了CXCR6的表达对肿瘤微环境中效应子样细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的存活和局部扩张的重要性，有助于最大限度的发挥抗肿瘤活性，为肿瘤免疫疗法开辟新道路。实际上，2019年PNAS杂志上也发布了有关CXCR6蛋白的医学研究，波士顿儿童医院发现针对CXCR6的抗体可预防和逆转小鼠模型中的多发性硬化的症状。其实早在1992年日本免疫学家本庶佑就发现了T细胞抑制受体PD-1，但直到2014年FDA才批准全球首个PD-1单抗。可见不仅挖掘新靶点难，从发现到临床应用也是一路曲折，开发CXCR6靶点相关的药物亦是如此，相信未来还有很长的路要走。
图1.CXCR6在肿瘤微环境中的抗肿瘤作用机制 来源：点石资本
除了创新靶点，针对旧有靶点提出的创新疗法也同样引人注目。2020年11月25日，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）发布了2021年非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南，更新了众多关于各大靶点的新治疗方案。2021版的非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2。在非小细胞肺癌患者中，EGFR突变占40%-50%，其中经典型突变为外显子19和外显子21，占90%。目前用于治疗EGFR突变非小细胞肺癌的药物有：厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼和达克替尼，其中，奥希替尼被推荐为一线治疗；此外受体酪氨酸激酶ROS1突变，也会导致非小细胞肺癌，其突变概率为1%-2%。新版指南推荐克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼、恩曲替尼为治疗药物，其中恩曲替尼和克唑替尼获FDA批准用于ROS1 重排晚期非小细胞肺癌一线用药。另一个新兴靶点为MET，是肝细胞生长因子的受体，已被确定为多种人类恶性肿瘤的新靶点，在非小细胞肺癌中突变率约3%-4%，FDA批准药物为Capmatinib和tepotinib。
有专家指出，新靶点的发现一般出自高水平的论文，在欧美等发达国家，靶向药物的作用机制通常也由科研院所和大学首先发现。Nature Reviews近年来连续盘点了全球创新药物靶点。2020年，美国、欧盟和日本共批准了61个新药，包括曾经的“神药”瑞德西韦，发现能靶向SARS-CoV-2复制时依赖的RNA聚合酶；以及靶向埃博拉病毒糖蛋白的抗体药物。从治疗领域看，新靶点药物的适应症主要是罕见病（两种遗传病、两种病毒感染、三种癌症）。此外BCMA和TROP2作为两种ADC药物（微观破坏剂和拓扑异构酶I抑制剂）的靶点也引发大量关注，还有Lumasiran作为首个治疗原发性高草酸尿1型（PH1）的RNAi药物，于2020年11月经FDA批准上市（表1）。
表1.2020年美国、欧盟、日本获批的新药及靶点
来源：Nature Reviews Drug Discovery
2019年，新药物靶点中有4个涉及SLC转运超家族，SLC9A3和SLC5A1，以及三个RNA靶点，展现出寡核苷酸药物的巨大应用前景：反义核酸药物Volanesorsen能降解载脂蛋白 CIII的mRNA；Givosiran，一种小的干扰RNA(siRNA)能降解5-氨基乙酰丙酸合酶的mRNA；Golodirsen是一种寡聚核苷酸，靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，侧重于引入外显子53跳跃，能产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白，曾获FDA快速优先审评资格。2019年同样发现两个ADC药物靶点，能将剧毒的微管破坏剂Vedotin靶向传递给表达连接蛋白4或CD79B的癌细胞。此外较突出的亮点是发现两个针对镰状细胞病的新靶点：血红蛋白亚基-α 和 P-选择素（表2）。
来源：Nature Reviews Drug Discovery
2018年，有6个新药靶点是源于已知的蛋白家族：激酶、G蛋白偶联受体、酶和转运蛋白。有4个单抗药靶点是基于分泌蛋白,包括生长因子、凝血因子、细胞因子和神经递质肽。从治疗领域来看，肿瘤、血液病和传染病相关的治疗靶点最多。肿瘤药中，Larotrectinib是首个靶向原肌球蛋白受体激酶的药物。卡普拉珠单抗，靶向血管性血友病因子来治疗获得性血栓性血小板减少症紫癜，是第一个获批的纳米抗体。Ibalizumab，一种靶向CD4共同受体的单抗，用于治疗HIV 感染。另外针对靶向降钙素基因相关肽 (CGRP)开发的首个抗偏头痛药物也获批上市，代表中枢神经系统领域药物取得的巨大进展（表3）。
来源：Nature Reviews Drug Discovery
相信随着科学技术和医疗水平的进步，全球会涌现更多的药物新靶点，由此开发出更多高效的创新药物，造福广大患者，让我们拭目以待。
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