2021年12月17日，《科学》杂志公布年度10大科学发现
2021年12月17日，《科学》杂志评选出年度10大科学发现，AI预测蛋白结构被评为年度最主要发现。其他入选的有NASA着陆器探测到火星的核心、创伤后应激障碍治疗、新冠肺炎治疗特效药的开发、CRISPR在体基因编辑、粒子物理学标准模型的危机等，接下来主要介绍AI预测蛋白结构为何能成为年度科学突破之首。
蛋白质的三维结构往往与生命活动过程直接相关，如果蛋白质折叠机制得到阐明就能揭示生命体的遗传密码，摸索出蛋白质错误折叠的原理也有利于阐明疾病的致病机制，从而开发出治疗疾病的新疗法，可以说生物医学领域的众多挑战，都依赖于对蛋白质结构和功能的理解。 过去为了了解蛋白质结构，研究人员不得不在实验室进行复杂精密的分析，或用不太准确的模型来模拟它们，后来也一直在尝试用计算机模拟解决“蛋白质折叠问题”，但一直未能实现精准的蛋白质模型预测。 今年11月，《自然》和《科学》展示了AlphaFold和RoseTTA-fold这两种深度学习算法的研究成果，为相关领域研究带来了福音。更可贵的是，研究团队都愿意将他们的代码数据开源，此举大大增加了获取蛋白质结构的可获得性，无疑是开拓生命科学领域的壮举。 这些论文和人工智能系统资源的发布，不但让基于DeepMind开发的AI系统预测蛋白质结构的技术能够为广大研究人员使用，而且有望进一步促进该领域的进展。因此，《科学》杂志主编Holden Thorg将人工智能预测蛋白质结构评为2021年度首要突破性发现。
1957年，第一个蛋白质结构（肌红蛋白）通过X射线晶体衍射的方法确定，这种以往只存在于生物学家的想象中的事物，变成了实实在在可以观测和研究的物理模型。剑桥大学的约翰·肯德鲁（John Cowdery Kendrew）由此获得了诺贝尔化学奖。
1972年，诺贝尔化学奖得主安芬森（Christian Anfinsen）提出，蛋白质的折叠结构在热力学上是稳定的，以此为基础分析蛋白质平衡态的折叠和非折叠转变过程，探讨氨基酸序列与蛋白质3D结构的关系，提供了理论依据。
这一假说为50年来基于氨基酸序列来计算预测蛋白质3D结构的探索按下了启动键。但从线性氨基酸序列中预测蛋白质分子的功能性折叠结构，以及3D空间中每个原子的位置，是非常棘手的问题，巨大的计算量和试错成本使得每一次的预测进展缓慢。
这个后来被称为“蛋白质折叠问题”的问题一直困扰着科学家。
蛋白质的折叠模式 | 图片来源：Protein Data Bank Japan 在那个年代，科学家能够描述但不能解决“蛋白质折叠”问题：蛋白质的3D结构模型难以精准预测以及可视化，化学力场理论和分子动力学模型在这方面的应用也达到瓶颈，因此迫切需要新的测量方法。 通常来讲，确定蛋白质的空间结构有两个方向：一种是实验测量，包括用X射线衍射和核磁共振成像；另一种，利用计算机从已知理论和氨基酸序列等信息出发进行理论预测，包括同源模型方法、折叠辨识模拟和从头预测法。 后来陆续有新的观测仪器和方法出现。在低温电子显微镜(cryo-EM)发明之后，蛋白质结构解析方法不断进步，但是这种方法需要用到非常昂贵的精密仪器。多年前测定一个蛋白质的结构就有可能获得诺贝尔奖。如今随着技术的进步，测蛋白质结构的时间和花费已经大大地减少了，但测定一个蛋白质结构的平均费用也在100万美元左右。 另一条路线上，研究人员一直在尝试用计算机模拟解决“蛋白质折叠问题”，但是巨大的计算量和预测的精准性是一直赶不走的“拦路虎”。 2021年11月23日，《自然》和《科学》分别展示了两篇AlphaFold和RoseTTA-fold的研究成果。人工智能驱动的软件可以实现蛋白质3D结构的精准预测，这无疑是开天辟地的壮举。
使用AlphaFold2和结构数据建立的人类核孔复合体的模型 | 资料来源：Agnieszka Obarska-Kosinska “这是两个方面的突破，”《科学》杂志主编霍尔顿·索普在一篇相关社论中写道。“首先，它解决了一个僵持50年的科学问题。其次，该技术改变了一项改变游戏规则的技术，像CRISPR体内直接编辑技术或冷冻电子显微镜一样，将大大加快科学发现。”
绿色的是实验结果；蓝色的是算法预测的结果 | 图片来源：DeepMind Blog 去年11月的竞赛CASP14中，谷歌的在英国的子公司DeepMind，用一种“由已知推导未知”的算法（AlphaFold2系统）来预测蛋白质结构，其AI算法的结果的精准性惊艳全场。 AlphaFold2的设计思路启发了华盛顿大学研究院David Baker教授，后者的团队后来构建了AI系统RoseTTAFold，其神经网络可以预测蛋白质复合体结构。在这个系统中，一维、二维和三维的信息能够相互交流，让神经网络综合所有信息，决定蛋白质的化学组成部分和它折叠产生的结构之间的关系。 有关这两种算法的论文同时发表在《自然》和《科学》杂志上，科学家们可以自由地从这些算法和数据库中获取蛋白质结构，而无需再使用蛋白质晶体或冷冻电子显微镜这些耗资耗时巨大的方法。 AI算法在解决“蛋白质折叠”问题的突破是革命性的。 自1957年起，科学家揭下了第一个蛋白质的神秘面纱，之后的18年里，共38个蛋白质结构被测出；至1980年，这个数目增长到184个。而到了2021年，有超过35万种蛋白质结构被公开。 该技术扫除了生命科学研究的一个大障碍，将大大加快实验性结构生物学，并有助于指导蛋白质工程和药物发现的研究。
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