环化RNA企业获全球顶级投资机构Flagship 4.4亿美元B轮支持

今天以环化RNA为平台的生物技术企业Laronde宣布获Flagship的4.4亿美元B轮支持。Flagship因为重仓mRNA技术一举成名，此番二度豪赌RNA技术显然与Moderna的成功有一定关联。Laronde此前获得Flagship的5000万美元A轮支持，其技术平台叫做endless RNA、其实就是环化RNA。他们号称这个平台可能在未来10年内产出100个新药。

RNA药物经过30年的成长最近几年开始进入成熟期，从首款重磅ASO药物Spinraza、到心血管这个最常见大众病的PSCK9 RNAi，RNA正在展现该技术的多样性和全面性。但这个领域最成功的案例mRNA新冠疫苗却是一个意外、与整个RNA技术家族关系并不是很大。如同偏远山村出了一个高考状元，这个山村中学注定会受到很多关注、但是要重复这个奇迹还要有其它奇迹的出现。历史上一个超级成功后面多年颗粒无收的例子很多，从最近的PD-1到更早的格力卫、顺铂都证明极端特例可复制性较差。

新冠疫苗是个肌肉注射、基本在局部起效的RNA产品。现在的理解是mRNA或其递送载体LNP激活了局部免疫应答、吸引免疫细胞进入该区域，新冠S-蛋白的mRNA可能主要在这些免疫细胞表达和呈现、最后到淋巴结产生全面免疫。这里面涉及多个步骤、多个因素，即使是新冠疫苗这同一个靶点CureVac的产品也因为设计不同而失败。在病理完全不同的其它疾病、尤其是需要系统给药的疾病，LNP和mRNA本身的免疫原性就成了负担。当然mRNA技术的优势也是不容忽视的，比如从设计到产出的高效率、可以长时间表达抗原蛋白等。

Laronde的技术是eRNA、即环状RNA。这类RNA自然界中也存在、在演化中保留下来必有其原因，但具体功能现在还有很多未知。mRNA是链状分子，有一端因为化学修饰可以与核糖体结合启动翻译过程。环状RNA根据结构不同多数是类似miRNA只有调控功能的分子，但有些可以通过CAP非依赖型机制翻译成蛋白，Laronde估计就是找到了能启动这个翻译过程的结构要求。

与mRNA相比eRNA的最大优势是稳定性，所以持久性更好。环化是药物设计中增加化学稳定性的一个常用策略，如staple peptide在很大程度上解决了多肽稳定性差的问题。自然界中环化的用意可能更深、并非哪段RNA想环化就能成环的，因为很多代谢过程需要利用开链体系末端标记提高精准度。乙肝病毒通过形成稳定环状cccDNA令乙肝感染成为最难根治的病毒感染之一。当然持久性提高并非就是优势，药物调控生物过程的可逆性对于很多靶点也是非常重要的、这也是基因疗法使用的局限之一。

Laronde号称10年产出100个新药显然是个乐观展望，还没有哪个平台能上高中前就有如此产出、按照FDA丰年50个新药算这也是连续10年占20%的份额。设计靶点调控剂和上市新药是两回事，从二甲双胍到PD-1千奇百怪的不可控设计外因素起了关键作用，如果有个靶点调控剂的设计技术就以为可以成为新药专业户那是低估了新药的复杂性。Laronde如此年轻有为显然是借了mRNA的光，但mRNA技术受到现在这样厚待也并非因为这个平台产出过大量药物。令MRNA成为近2000亿美元巨无霸企业的并非持续产出能力，而是一个百年一遇的机会。