肿瘤药物开发门槛提高:FDA关注临床试验剂量设计

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近年来,随着全球肿瘤药物开发热度的增加,国内外监管机构都有意为此降温:毕竟现在也需要开始由量向质转变了!
对于肿瘤药物临床试验,7月2日,国家药品监督管理局药品审评中心发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》,被认为是给”me-too”市场降温。
而在美国,FDA也开始拿给药剂量开刀了
近日,该机构正在启动FDA肿瘤学卓越中心的Optimus项目,该项目将为癌症药物制造商制定新的指南,以便在早期试验中对更广泛的剂量进行开发探索。


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FDA开始行动

FDA药物评价和研究中心(CDER)肿瘤疾病办公室的医学肿瘤学家Mirat Shah表示,以剂量优化命名的Optimus项目正在解决棘手的问题。FDA希望将包括制药公司、研究人员和患者在内的整个药物管道的各方聚集在一起,在药物开发期间以及如有必要”的批准后研究中提出最佳剂量选择指南。

FDA了解到,这些剂量问题不仅限于少数肿瘤药物,而是与几十年来在肿瘤学中应用中药物剂量选择的模式有关。改变目前严重依赖于最大耐受剂量(MTD)的剂量模式,需要FDA内部和外部利益相关者的共同努力。

MTD方法是癌症领域所独有的。在其他疾病领域的试验中,制药公司往往更努力地确定一种有效且对患者来说仍然适合的剂量。

即使在没有证据表明MTD比低剂量对治疗癌症更有效的情况下,我们仍然看到药物开发者在后期试验中选择MTD进行研究。

FDA临床药理学办公室,药物评价和研究中心肿瘤药理学II部主任Atiqur Rahman博士表示,FDA希望临床试验赞助商,通常是开发药物的公司,使用他们在临床前获得的数据制定更全面的给药策略。

申办者应综合考虑药物与靶标相互作用、如何起作用以及其安全性。一旦药物在期阶段给予患者,申办者应评估该药物是否确实刺激了反应或任何不良事件,以及达到何种程度;目标是否按预期接受治疗;以及患者能否耐受一个周期以上的治疗。

随着癌症疗法变得更好、更精确,该机构长期以来一直在推动一种更深思熟虑的给药方法。现在,FDA终于开始行动了。


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行业的两大标杆

至少有两家公司——安进和Kura Oncology——已经亲身体验了FDA的新项目。而且两家公司都表示他们准备好了。

Kura在第一季度宣布将对急性髓系白血病疗法KO-539进行新的剂量优化试验,FDA也要求安进对新批准的KRAS抑制剂Lumakras(sotorasib)进行同样的试验。


1
Kura:主动出击

去年年底,当现有数据开始显示没有探寻到剂量最大值时,Kura正在进行剂量递增以发现MTD最佳点:患者没有经历任何水平的毒性,但该药物被证明是有效的。这让团队想知道他们是否可以尝试一些新的措施,所以KuraFDA提出了一项分阶段期试验计划,以验证高剂量和低剂量的区别。FDA对此非常高兴,这项研究现在正在招募。

Kura首席执行官TroyWilson表示,Kura在其主导项目的早期临床试验中先发制人地决定扩大剂量考虑,他称之为Optimus项目的典型”。“Kura现在要确定的问题是——这个非常深思熟虑、合乎逻辑的问题——是高剂量更好,还是低剂量更好?”

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Troy Wilson承认,扩大剂量试验可能会暂时减缓KO-539开发计划,但他们也在利用这个机会进一步调整可能从治疗中受益的患者类型。

此外,Kura希望将给药患者组直接推入期阶段试验,这将有助于在以后加快速度。该公司预计今年将掌握KO-539给药剂量的数据。


2
安进:迟到的要求

而安进的案例显示,监管机构对剂量试验请求可能会迟到,但FDA正在努力确保这不再是一个意外。

根据安进副总裁兼肿瘤学治疗领域负责人Greg Friberg称,Lumakras在开发过程中进展非常迅速,在研究发现各种剂量的效果(但毒性低)后,安进很早就确定了960毫克的剂量。

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Lumakras高剂量的反应率似乎比低剂量的反应率更高——现在这些数字差距很小,这就是挑战所在。

安进需要更多数据和更大的患者群体,以确定用Lumakras治疗KRASG12突变非小细胞肺癌患者更佳的可能剂量范围。安进与FDA合作,开始了Lumakras上市后高剂量和低剂量的研究。

FDA将这项新试验作为Lumakras加速批准的条件,并要求该研究进一步描述严重不良事件的特征”,例如胃肠道反应。

Greg Friberg表示,960毫克的剂量没有问题,每天一次的给药方案对患者来说效果很好,但他们计划在未来几年继续探索Lumakras的疗效和患者体验。

业界分析师表示,安进在KRAS抑制剂领域的主要竞争对手Mirati Therapeutics也可能发现自己成为FDA迟来要求进行更多剂量优化研究的目标,尽管目前尚未收到监管机构的要求。Mirati表示,他们意识到这一监管趋势,即使最后一刻收到FDA的请求也不会感到惊讶。


小结

近年来,由于癌症患者接受新疗法后生存期的延长,因此肿瘤药物也应该把重点放到安全性和耐受性上,因为这些极大地影响了患者的生活质量,并最终影响其对药物的依从性,进而决定患者用药整体益处的体验。

因此,确定将使患者受益肿瘤药物最佳剂量无疑成为各界关注的焦点。

当然,并非所有正在开发的肿瘤药物都需要进行剂量优化试验,不过,研究中显示出不同剂量药物疗效的疗法都将“完全属于Optimus项目的范畴


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