Nature:震惊!B细胞释放的神经递质GABA抑制抗肿瘤免疫反应

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在一项新的研究中,来自日本理化学研究所和京都大学等研究机构的研究人员发现一类称为B细胞的免疫细胞会分泌神经递质GABA,并且还发现B细胞分泌的GABA促进了抗炎性巨噬细胞的出现,从而削弱了身体对肿瘤的细胞毒性T细胞反应。这一发现可能会导致开发出能对免疫反应进行微调的治疗方法。相关研究结果发表在2021年11月18日的Nature期刊上。


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这个研究项目涉及观察淋巴结中的小分子代谢物,其中淋巴结是免疫细胞聚集的地方。首先,这些作者通过给小鼠注射卵清蛋白来刺激免疫反应,然后观察与注射部位同侧的活化淋巴结,并与另一侧未活化的淋巴结进行比较,以确定这种免疫反应对小分子代谢物的影响。这项研究最初让人感到吃惊的一项发现是,与未活化的淋巴结相比,在活化的淋巴结中发现了大量的γ-氨基丁酸(GABA),它是一种在大脑中作为神经递质使用的代谢物,可以帮助平息焦虑、压力和恐惧等情绪。


进一步的实验涉及比较缺乏T细胞或B细胞或两者都没有的小鼠,从而确定GABA是由B细胞释放的。


论文第一作者、日本理化学研究所综合医学中心博士后研究员Baihao Zhang说,“自然地,我们想研究这种GABA释放的意义。通过进一步的实验,他们发现在患有肿瘤的B细胞缺陷小鼠中,植入释放GABA的团块会导致肿瘤更快地生长,这提示着GABA对肿瘤控制有负面作用。事实上,他们发现GABA导致了细胞毒性T细胞的减少,而细胞毒性T细胞是对抗肿瘤的重要角色,目前用于精神医学的GABA阻断药物可以阻止这一点。此外,他们发现GABA刺激单核细胞分化为抗炎性巨噬细胞,众所周知,抗炎性巨噬细胞可以减弱T细胞对肿瘤的反应。这一发现的意义是GABA引起抗炎性巨噬细胞的增加,导致细胞毒性T细胞的活性降低。”


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经过免疫的淋巴结的代谢重塑和B细胞依赖性GABA的产生。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04082-1


据Zhang说,“发现免疫细胞通过自身产生的这种小分子可溶性代谢物进行相互调节是非常令人吃惊的。”


据论文通讯作者Sidonia Fagarasan说,“已知GABA是植物在应对环境胁迫时产生的。另外,GABA也可由肠道中的细菌产生。我们非常高兴地证明了免疫细胞,特别是B细胞,会分泌神经递质GABA,从而突出了这种代谢物在神经学、免疫学、共生学和生理学的交叉点上的地位。我们发现,正如在大脑中GABA可以抑制神经信号一样,B细胞产生的GABA具有免疫调节功能。在某些情况下,这种抑制作用可能是有害的。特别是,我们表明,B细胞制造的GABA限制了对癌症的免疫反应。在其他情况下,如自身免疫性炎症反应或病毒引发的炎症,GABA的抑制作用可能是有益的。”


展望未来,她继续说,“仍有许多东西需要学习,生物学继续让我们感到惊讶。我们正试图了解GABA调节单核细胞分化的分子机制,目的是开发或改善治疗感染、自身免疫性疾病和癌症的免疫疗法。例如,目前用于抑制GABA信号传递以治疗癫痫等神经系统疾病的药物,可能被重新用于增强免疫系统对抗某些类型癌症的能力。”


参考资料:
Baihao Zhang et al. B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04082-1.

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