PCSK9抑制剂再增新员：三强鼎力之势将定

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近日，诺华的Leqvio(inclisiran)获得了EMA 批准，成为全球上市第三款PCSK9抑制剂。

尽管HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）仍然是目前调节胆固醇的治疗基石。然而，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂的出现可能会改变该领域的现状，特别是对他汀类药物没有完全反应的难以治疗的患者。

2款单抗率先获批上市

2015年7月，赛诺菲/再生元合作开发的Praluent（alirocumab，阿利西尤单抗）成为首个获得美国食品药品管理局（FDA）批准的PCSK9抑制剂。目前获批适应症包括：单独或与其他降脂疗法（例如他汀类药物，依泽替米贝）组合使用作为饮食的辅助手段，用于治疗原发性高脂血症（包括杂合性家族性高胆固醇血症，HeFH）的成年人，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL- C）；以降低患有心血管疾病的成年人需住院治疗的心肌梗塞，卒中和不稳定型心绞痛的风险。

不久，安进的Repatha（evolocumab，依洛尤单抗）于2015年8月就获得FDA批准，获批适应症包括：在患有心血管（心脏）疾病的成人中降低心脏病发作，卒中和某些类型的心脏手术（冠状动脉血运重建）的风险；单独使用降低胆固醇或配合饮食和其他降低胆固醇的药物（例如他汀类药物或依泽麦布）治疗原发性高脂血症的高血胆固醇水平，包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），以降低低密度脂蛋白（LDL）；除了饮食和其他降低LDL的疗法（例如他汀类药物，依泽替米贝，LDL血液分离术）以外，还需要治疗需要进一步降低LDL-C的纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。

随后发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的几项PCSK9研究表明，与他汀类药物联合使用时，两种药物evolocumab（Repatha）或alirocumab（Praluent）与单独使用他汀类药物相比可更显著降低胆固醇。一年后同时使用PCSK9抑制剂和他汀类药物的患者的LDL水平比仅服用他汀类药物的患者低至少60％。较大规模研究还发现PCSK9抑制剂降低诸如心脏病发作，卒中或死亡等结局的能力，即使用PCSK9抑制剂可以显着降低心血管事件。这一研究结果进一步肯定了PCSK9抑制剂在临床应用的价值，并引发生物制药行业的巨大关注。

长效或成inclisiran致胜王牌

与目前已获批上市的PCSK9抑制剂都为单克隆抗体药物不同，The Medicines Company开发的inclisiran是一种小分子干扰核糖核酸（siRNA）。inclisiran用药便利性优势才是未来碾压竞争产品的制胜法宝：该药每年只需皮下注射两次，而目前已上市的PCSK9单抗药物需要每两周或每月一次皮下注射给药。

2019年9月初欧洲心脏病学会年会（ESC）上首次公布关键性Ⅲ期ORION-11对动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或ASCVD风险等价物患者的研究结果。Orion-11的主要终点，Inlisiran提供了安慰剂调整后的LDL-C降低54%。

2019年11月初的美国心脏协会年度科学会议(AHA)年会上，公布了ORION-10研究结果，主要终点方面，inclisiran在治疗第17个月经安慰剂调整的LDL-C水平降低了58%、从第3-18个月经安慰剂调整的inclisiran组时间平均LDL-C水平降低了56%。

与当前2款已经上市的PCSK9抗体药物相比，inclisiran在生产成本、给药次数以及对于他汀药物已经无法控制血脂水平的患者更具优势。

去年12月，诺华以约97亿美元的价格收购The Medicines Company，从而获得了inclisiran。

目前，inclisiran正在接受FDA审评。

由于新冠疫情，inclisiran的上市进程可能会受到影响。不过今年10月，EMA人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议Leqvio（inclisiran），作为饮食控制的一种辅助手段，用于治疗原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常成人患者。这无疑对inclisiran的上市前景产生积极影响。12月11日诺华对外宣布，Leqvio(inclisiran)获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准。

此外，已上市的Repatha和Praluent，都可以通过患者培训后自我皮下注射给药，而Leqvio需要在医师办公室使用。鉴于持续的Covid-19大流行，这可能会增加Leqvio患者应用障碍。

辉瑞不幸掉队

PCSK抑制剂的研发也并非一帆风顺。2016年11月，辉瑞因其研究性PCSK抑制剂bococizumab的六项Ⅲ期研究结果不如预期，不但与同类药物相比无疗效优势，而且还发生了更高水平的免疫原性和更高的注射部位反应率，在深度权衡降脂新药研发领域不断变化的市场格局，该公司认为bococizumab不大可能为患者、医生及公司股东带来价值，因此终止了该项目。

竞争开始：诺华后来居上

总之，PCSK9抑制剂很快将会迎来三种药物争夺市场的局面。但是，监管机构的批准只是Leqvio第一个障碍。Repatha和Praluent上市后在市场上表现一直令人失望，主要是因为最初推出时的价格太高，即使后来进行了价格调整，每年平均价格也在5400美元以上（使用优惠券后）。

两款PCSK9抑制剂单抗在我国已进口上市，相对于目前集采后价格急剧下滑的他汀类药物，PCSK9抑制剂价格同样不菲。Repatha国内中标价为1298元/支（1ml:0.14g），每月一次420mg，则每年的用药成本为46728元。Praluent国内中标价为1888元/支（1ml:75mg），每两周一次75mg，则每年的用药成本为49088元。

根据医药市场调研机构Evaluate Pharma的预测，到2026年，Leqvio的销售额预计将达到20亿美元，这将使该产品与当年达到市场销售峰值的Repatha一样。为了实现这一目标，诺华需要进行合理的定价和保证批准上市不会被拖延。