靶向CCR8,正风起云涌时

靶向CCR8,正风起云涌时

2021年12月20日, FibroGen将高诚生物CCR8项目纳入管线,并支付首付款3500万美元,高诚生物同时可获得以后可能的临床、注册和商业化里程碑款,以及基于净销售额的特许权使用费。FibroGen与高诚生物达成合作,对抗CCR8单克隆抗体项目(HFB1011)行使独家许可选择权。
2021年8月,南京艾美斐医药宣布,自主研发的靶向CCR8小分子抑制剂(IPG7236)的IND获得FDA批准。今年9月,艾美斐医药完成1亿元A+轮融资,将用于IPG7236的I期临床试验的开展和商业化准备;
2021年2月,Surface Oncology从Vaccinex 获得SRF114(人IgG1抗CCR8的单抗)权益。
协议条款规定,Surface Oncology除支付研究经费外,还应支付技术使用费和许可费,并且Vaccinex将有资格获得开发里程碑付款和版权使用费。
2021年2月,安进Amgen以19亿美元收购Five Prime,以扩大肿瘤产品管线,Five Prime的产品就包括CCR8单抗FPA157,预计将在2022年上半年提交IND;
2020年9月,吉利德从Jounce Therapeutics获得JTX -1811(靶向CCR8的单克隆抗体)项目的独家授权。吉利德将向Jounce支付8500万美元的预付款,并进行3500万美元的股权投资。此外,Jounce有望未来基于临床、监管和商业里程碑获得高达6.85亿美元的后续付款。
近两年,CCR8靶点项目的交易热度提升,目前在做的靶向CCR8的药物,大多以通过耗竭肿瘤浸润的Treg细胞,来增强抗肿瘤免疫。目前已有3款药物进入临床阶段。
CCR8 (chemokine receptor 8)虽作为GPCR家族一员,在工业界出名确实因为其作为Treg的特异性标志物。然而其作用机制,尚未研究完全。

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CCR8与ADCC


2021年3月,immunology发表题为”CCR8 marks highly suppressive Treg cells within tumours but is dispensable for their accumulation and suppressive function”文章。
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作者使用CCR8敲除鼠研究发现,敲除鼠肿瘤微环境中Treg的水平较野生型并未有明显降低,同时,小鼠移植瘤模型实验证明,敲除CCR8并不影响肿瘤生长。说明CCR8可能仅作为一个标志物。
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紧接着2021年6月,cancer research在线发表题为” Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models”文章。
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作者经过一系列研究发现,靶向CCR8的单抗用于肿瘤治疗,其主要原理可能依赖于抗体Fc端的ADCC效应。
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注:D265A突变,削弱Fc结合,降低ADCC效应。

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CCR8在研项目整理如下


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数据库已可查GS-1811(JTX-1811)、SRF114、BMS-986340、S-531011均为human IgG1,其中BMS-986340为Fc去岩藻糖化改造的,以增强其ADCC效应

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在研项目介绍


LM-108是礼新医药自主研发的一款CCR8靶向人源化单克隆抗体, 2021年12月,礼新医药宣布向FDA成功申报了LM-108的临床试验。本研究是一项开放标签的多中心临床试验,旨在评估LM-108产品的安全性和初步有效性。LM-108为中国第一个成功申报临床的CCR8靶向抗体,跻身国际第一梯队。
JTX-1811是一种靶向CCR8的单克隆抗体,与CCR8结合后可以通过增强的抗体依赖性细胞毒性机制靶向清除具有免疫抑制能力的肿瘤浸润性调节性Treg细胞以增强抗肿瘤免疫,目前,该项目已经获得了FDA的临床试验许可。
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BMS-986340是一款CCR8靶向单克隆抗体,BMS于2021年5月启动一项新的1/2期临床研究,旨在评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。这是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。
HBM1022是一款CCR8靶向单克隆抗体。和铂医药(Harbour BioMed)在第16届蛋白质工程峰会(PEGS)通过口头汇报形式,展示其针对CCR8靶点开发的单克隆抗体HBM1022。临床前研究显示:HBM1022与CCR8特异性结合后可以清除肿瘤微环境内的Treg细胞,呈现出显著的抗肿瘤效果,同时与抗PD-1抗体具有潜在的良好协同作用。此外,HBM1022还能阻断CCR8与其配体CCL1的结合,同时抑制CCL1介导的肿瘤微环境内TIL-Treg的功能。HBM1022项目通过对CCR8的研究进而实现对肿瘤微环境的有效调节,无论是单一用药或联合用药,均有非常良好的治疗潜力。
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SRF114是一种人IgG1抗CCR8的单抗,能特异性地与人CCR8结合,并通过抗体依赖的细胞毒性效应(ADCC)诱导Treg破坏,同时保留外周Tregs。
FPA157是一种靶CCR8靶向单克隆抗体,旨在增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC),并耗尽肿瘤微环境中的T调节细胞(Treg)种群。临床前数据表明FPA157作为一种新型免疫调节剂,有可能消除实体肿瘤中Treg介导的免疫抑制。
IPG7236是艾美斐医药自主研发的靶向CCR8的小分子抑制剂。CCR8小分子抑制剂不仅能够抑制肿瘤细胞转移,也可以抑制肿瘤相关Treg细胞向肿瘤组织浸润,从而逆转肿瘤免疫抑制性微环境,增强抗肿瘤免疫反应。临床前研究显示,IPG7236能高效阻断肿瘤微环境中Treg浸润、扩增、降低其免疫抑制性,具有广谱抗肿瘤作用,且安全性极高。于2021年8月14日获得美国FDA批准临床试验申请(IND),将在美国启动临床试验。


总 结



CCR8是肿瘤部位Treg细胞的特异性靶点,是极具潜力的肿瘤免疫靶点。国外药企有吉利德、BMS、Amgen;国内药企有铂医药、艾美斐生物医药、礼新医药已开始布局。普米斯生物关于CCR8已申请CCR8单抗和CCR8xCTLA-4双抗2个专利。靶点CCR8在单抗、双抗、以及联合用药上展示出更多的可能性,我们有理由相信,CCR8,风起云涌时,未来仍可期!

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