免疫疗法在胃食管癌和胃癌中大展拳脚

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医学博士Namrata(Neena)Vijayvergia表示,虽然纳武利尤单抗(Opdivo)等药物在食管癌和胃癌中尚未获得美国食品药品管理局(FDA)的批准,但将免疫疗法引入食管癌和胃癌的治疗范例已是令人振奋的进展。患者在辅助或转移性治疗中,应根据美国国家综合癌症网络(NCCN)的建议使用它们。

2021年1月20日FDA授予纳武利尤单抗作为已切除的食管癌或胃食管交界(GEJ)癌患者的辅助治疗的优先审评资格。

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2021年1月20日FDA授予纳武利尤单抗联合化疗疗法作为转移性胃癌,GEJ癌和食管腺癌的一线治疗的优先审评资格。

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01

CheckMate-577试验的结果如何支持Nivolumab作为食管癌患者的辅助治疗?

CheckMate -577是一项评估纳武利尤单抗作为食管癌或胃食管连接部癌患者术后辅助治疗的III期试验。该试验对接受食管癌治疗且在手术时未获得病理完全缓解的患者中比较了纳武利尤单抗和安慰剂的疗效。给予这些患者长达1年的纳武利尤单抗进行辅助治疗,患者的无进展生存期(PFS)得到了改善。

纳武利尤单抗组的无病生存期(DFS)为22个月,而安慰剂组为11个月。曲线在3个月左右开始分离,在6个月左右开始进一步分离。分离持续了很长时间,这是一个非常令人兴奋的发现。纳武利尤单抗有望很快在辅助治疗领域中获得FDA的批准。并且该试验纳入了鳞状和腺癌患者,因此纳武利尤单抗对这两种患者人群均有效。

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02

转移性食管癌患者应考虑化疗联合免疫治疗吗?

在转移情况下,食管癌和胃癌不同。对于食管癌患者,有新的数据【关于在化疗中联合使用帕博利珠单抗(Keytruda)的疗效】可供参考。KEYNOTE-590试验纳入了局部晚期不可切除的转移性食管腺癌或鳞状细胞癌患者。患者被随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗(即:顺铂和5-氟尿嘧啶)。主要终点是总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。
在这项研究中,接受帕博利珠单抗加入化疗中联合使用的大多数患者都获益显著。鳞状细胞癌患者以及PD-L1 综合阳性评分(CPS)大于10的患者受益程度也有所提高。

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03

哪些数据支持免疫疗法在转移性胃癌中的应用?

在2020年ESMO虚拟大会上提出的CheckMate-649的研究表明CPS大于5的胃癌患者在化疗中添加纳武利尤单抗可以改善OS和缓解率(RR)。纳武利尤单抗化疗组OS为14个月,单独化疗组OS为11个月。该试验的主要终点是观察PD-L1CPS大于5的患者,但是当研究者观察整个人群时,所有患者都在纳武利尤单抗联合治疗中得到获益。该研究的结果是,在以奥沙利铂(Oxaliplatin,OXA)为基础的化疗中加入纳武利尤单抗对CPS大于5的患者有益。
除了CheckMate-649,还有另外两项研究,研究结果与CheckMate-649研究结果相矛盾,ATTRACTION-4试验和KEYNOTE-062试验。在KEYNOTE-062试验中,患者的PFS得到了一些改善,但OS却没有得到太大的改善,这意味着帕博利珠单抗联合化疗并没有太大的效果。
但是,对于CPS大于10的患者,单独使用帕博利珠单抗是非常有效的。不幸的是,这不是研究的主要终点,而更多的是次要分析。因此,我们不能将帕博利珠单抗治疗放在第一线。但对于体弱且无法接受化疗,但CPS大于10的患者,单使用帕博利珠单抗是绝对有效的,应予以考虑。

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04

如何解释在KEYNOTE-062,ATTRACTION-4和CheckMate-649试验中观察到的矛盾结果?

CheckMate-649研究与其他两项研究结果相矛盾实在是令人困惑,但是患者的选择是非常重要的。如果我们查看数据并比较这3个试验,将KEYNOTE-062试验与ATTRACTION-4试验和CheckMate-649试验相比,KEYNOTE-062试验与ATTRACTION-4试验使用的都是基于顺铂的治疗方案,CheckMate-649试验基于的是奥沙利铂的治疗方案。差异就可能在于化疗的药物不同。

其次,ATTRACTION-4的主要研究人群包括所有患者,只有16%的患者PD-L1表达。在CheckMate-649中,60%的患者CPS大于5,因此CheckMate-649试验的患者PD-L1 阳性率更高于ATTRACTION-4试验。在KEYNOTE-062试验中,只有36%的患者CPS大于10。

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ATTRACTION-4:(A)总体生存率和(B)无进展生存率(中心评估)(FAS人群)CapeOX,卡培他滨加奥沙利铂的Kaplan-Meier曲线;FAS,完整的分析集;SOX,S-1(tegafur–gimeracil–oteracil钾)加奥沙利铂

05

看到这些数据后,您是否还会采纳NCCN指南的建议?

答案是肯定的!尽管这些药物没有得到FDA的批准,但FDA仍在对它们进行审查。NCCN指南建议纳武利尤单抗作为食管癌患者辅助治疗的Ⅰ类适应症。对于HER2阴性且CPS大于5的胃癌患者,建议在化疗中加入纳武利尤单抗。同样地,对食管癌患者也是推荐化疗联合免疫的治疗方法。

06

PD-L1和微卫星不稳定(MSI)状态等生物标志物之间是否存在重叠,可用于确定从免疫治疗中获益更大的特定人群?

KEYNOTE-062研究试图探索PD-L1和MSI状态等生物标志物之间是否存在重叠和从免疫治疗中获取更大疗效的试验。在这项研究中,用帕博利珠单抗的患者微卫星高度不稳定(MSI-H)约为5%,单独化疗的患者约为7%,用帕博利珠单抗联合化疗的患者约为8%。有一组患者MSI-H PD-L1高表达。帕博利珠单抗联合化疗组比单纯化疗组获益显著。风险系数(HR)在0.2到0.3的范围内这种获益会更显著。MSI-H患者PD-L1表达可能会更高。
在早期疾病的早期阶段,MSI-H患者对化疗的反应可能不是很好。这甚至会扩展到转移性治疗的情况下,在这个时候,会建议MSI-H患者选择帕博利珠单抗联合化疗或单纯化疗。

07

除了免疫治疗方法,针对胃癌的治疗方案是否还有其他进展?

HER2靶向疗法也有很多令人兴奋的地方。在2021年胃肠道癌症研讨会上发表的一项评估FGFR2变异癌症患者疗效的研究。数据显示在FOLFOX化疗中加入FGFR抑制剂可以改善疗效。

因此,不仅免疫疗法在这个领域引起了轰动,在其他领域也正在出现许多有针对性的疗法。ZW25 (Zanidatamab)的数据在2021胃肠道癌专题讨论会期间提出。同时,Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)被批准用于HER2阳性患者的二线治疗和三线治疗。

08

通过这些数据,FGFR2基因变异在临床实践中会成为一个标准的生物标志物吗?

FGFR2检测是有意义的,但我们通常没有进行检测,因为到目前为止还没有任何数据显示治疗有效果。我们虽然在等待Ⅲ期研究结果,以此得到更多的数据,但我们可以很轻松地研究出如何更好的检测出FGFR2的变异。

总而言之,免疫治疗对食管癌和胃癌治疗的有效率令人兴奋,免疫治疗的安全性好,疗效持续时间长,相信这一疗法未来将为更广大的胃食管癌人群提供新的选择。食管癌免疫治疗的异军突起为消化道肿瘤免疫治疗开辟了新航道。

参考文献
1.US Food and Drug Administrationaccepts for priority review application for Opdivo® (nivolumab) as adjuvanttherapy for patients with resected esophageal or gastroesophageal junctioncancer. News release. Bristol Myers Squibb. January 20, 2021. Accessed March12, 2021. http://bit.ly/3qDi6bT.

2.USFood and Drug Administration accepts for priority review application forOpdivo® (nivolumab) combined with chemotherapy as first-line treatment inmetastatic gastric cancer, gastroesophageal junction cancer and esophagealadenocarcinoma. News release. Bristol Myers Squibb. January 20, 2021. AccessedMarch 12, 2021. http://bit.ly/3a4b6OL.
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