原文始发于微信公众号（药时代）：天境生物—License-in+自主研发创新模式初显成效
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专栏作者 向东
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近日，天境生物接连宣布两项重磅交易。一项是与艾伯维就天境生物旗下CD47单抗lemzoparlimab（TJC4）达成约17.4亿美元的全球开发和商业化合作协议，这一合作将中国创新药物权益的转让金额提升到了一个新的高度；另一项协议则是以高瓴资本为首的资本集团通过私募配售方式对天境生物投资约4.18亿美元，这也是中国生物科技领域有史以来最大的私募配售融资。
图1. 天境生物logo 图片来源：天境生物官网
以上两项大规模的重磅交易一下就将业内人士的目光聚焦于天境生物这家创新型生物制药企业。那么，天境生物为何能同时得到外资大药厂与资本的青睐呢？如EGFR）短暂活化，活化后的KRAS可以激活下游通路，常见的有控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR信号通路，以及控制细胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，这条通路属于众多信号通路中的一条，这也给众多靶点联用奠定了生物学基础[4]。
其实，对于所有资历尚浅的创新型生物制药企业来说，其最大的财富莫过于研发管线，其研发管线产品的创新性、有效性、多样性以及市场预期规模完全决定了该公司的价值。而在国际上，就丰富研发管线的方法而言，除了自主研发外，一般都是通过License-in或者直接收购相关公司获得其他产品的权益。
然而，不论是License-in或者直接收购相关公司，除了需要雄厚的资本外还需要较高的研发水平，这一研发实力首先体现在需要有足够的能力发现那些值得被License-in的产品，其次还需要足够的临床开发能力推进该产品的临床进展。
一般而言，在国际上通常通过License-in或者直接收购相关公司以扩充研发管线的大多数是制药巨头，其有财力也有足够的研发实力通过这种方法扩充其产品线。而在国内，除了少数零星的交易外，传统的制药大厂如恒瑞医药、正大天晴、石药集团等很少通过License-in或者直接收购相关公司来扩充研发管线。
不同于传统的制药大厂有丰富的产品管线储备，很多资历尚浅的创新型生物制药企业自主研发的产品尚处在较为前期的临床阶段，为了迅速推出可上市的产品，一些创新型生物制药企业选择了发掘国外有潜力的产品，进而License-in获得其国内权益推动其在国内上市的路子，天境生物就是这类企业中的佼佼者。
截止目前，根据天境生物官网显示，天境生物已有6款License-in产品，分别是TJ202（CD38单抗）、TJ101（长效生长因子）、TJ301（IL-6单抗）、Enoblituzumab（B7-H3单抗）、TJ107（长效rhIL-7）、TJ210（C5aR抗体）。
图2. 天境生物研发管线(一) 来源：天境生物官网
TJ202（CD38单抗）最初由MorphoSys研发，天境生物拥有在大中华区开发该药物的权利，据天境生物官网显示，从在澳大利亚和德国开展的针对复发或难治性多发性骨髓瘤I/IIa期临床研究结果来看，TJ202相对现有的CD38单抗具有较高的差异性，其拥有更短的输注时间以及更小的输注不良反应发生率。目前，天境生物已就TJ202开展了针对多发性骨髓瘤的三线单药疗法研究（II期）以及联合来那度胺的二线疗法研究（III期）。据其官网介绍，天境生物计划于2021年在中国递交TJ202单药治疗的NDA申请以及联合疗法的NDA申请，此外，天境生物还于去年四月份递交了TJ202治疗系统性红斑狼疮的IND申请。
TJ101（长效生长因子）最初由Genexine公司开发，天境生物拥有在大中华区开发该药物的权利。不同于其他现存的重组人生长激素（rhGH）的每日给药方式，TJ101可以实现每周给药，以提升患者使用药物的便利性以及用药依存性。据天境生物官网介绍，在前期由Genexine公司开展的临床试验表明TJ101与Genotropin（一种需每日注射的短效rhGH）相比，具有相似的疗效，且TJ101具有较好的安全性（无药物治疗相关的严重不良事件）。目前NMPA已受理TJ101治疗儿童生长激素缺乏症的III期临床试验，预计将在今年第四季度启动该研究。
TJ301（IL-6单抗）最初由辉凌制药研发，是一种选择性、高差异性的IL-6抑制剂，被认为是一种广谱的自身免疫疾病药物。据天境生物官网介绍，该药物已在前期德国开展的临床研究中表现出了较好的耐受性，没有出现剂量相关的AE，且在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病患者中观察到了预期的疗效。目前，天境生物已在包括台湾地区、韩国以及中国大陆的多个地方开展了TJ301的II期临床研究。
图3. 天境生物产品全生态来源：天境生物官网
Enoblituzumab（B7-H3单抗）最初由MacroGenics公司开发，天境生物拥有在大中华区开发该药物的权利。B7-H3是一种跨膜蛋白，归属于B7家族，在肿瘤生长和免疫应答中发挥作用。B7-H3常常在各种类型的癌症（包括肺癌、头颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等）中过度表达，并且在许多肿瘤类型中与疾病进展和不良预后相关。天境生物已计划递交关于Enoblituzumab治疗复发或者转移SCCHN的II期或注册临床试验。
TJ107（长效rhIL-7）也是由Genexine公司研发，是世界上第一个也是唯一一个长效重组人IL-7。据天境生物官网介绍，TJ107一方面可以治疗由于多种肿瘤治疗造成的肿瘤患者的淋巴细胞减少症，另一方面从肿瘤动物模型的研究中发现TJ107可能通过增加T淋巴细胞的活化和增殖实现与PD-1抗体的协同作用。天境生物计划于今年向NMPA递交TJ107的II期临床试验申请。
TJ210（C5aR抗体）最初由MorphoSys研发，是针对补体因子C5a受体1（C5aR1）的高亲和抗体，可用于肿瘤以及自身免疫系统疾病。天境生物已获得该药物在大中华区的的开发权益，目前该药物处在美国IND申请阶段。
在通过License-in模式加速管线布局以获得快速上市产品的同时，天境生物也将大量的精力用于自身研发实力的提升以夯实其研发管线，形成稳定产出且多元化的产品管线格局。在此基础上，天境生物自主研发了TJM2（GM-CSF抗体）、TJC4（CD47抗体）、TJD5（CD73抗体）、TJX7（CXCL13抗体）、基于PD-L1的双特异性抗体以及“Fortified”双特异性抗体等。
图4. 天境生物研发管线(二) 来源：天境生物官网
TJM2（GM-CSF抗体）是天境生物自主开发的针对人类粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的中和抗体。GM-CSF是一种重要的细胞因子，可将巨噬细胞极化为促炎性M1表型，并且会诱导其他促炎性细胞因子，例如肿瘤坏死因子（TNF），白介素-1（IL-1），IL-6， IL-12和IL-23，GM-CSF在多种自身免疫性疾病的发病机理和疾病进展中起着至关重要的作用。TJM2是GM-CSF的中和抗体，可以高亲和结合并阻断其信号传导和下游通路。
天境生物已在2019年8月向NMPA递交了TJM2针对RA患者的Ib期研究，还计划将其用于CAR-T疗法引发的细胞因子释放综合征（CRS）中；除此之外，2020年3月天境生物在美国开展了TJM2治疗重症新型冠状病毒肺炎伴发的细胞因子释放综合征患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，目前该研究已推进到第二部分，旨在评估其疗效、安全性和细胞因子水平。
TJC4（CD47抗体）也是由天境生物自主开发的。CD47是一种存在于多种不同细胞类型包括肿瘤细胞表面的糖基化的跨膜蛋白，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞的CD47与巨噬细胞的SIRPα结合后会启动抑制信号通路，使巨噬细胞不再吞噬肿瘤细胞，而CD47单抗可以阻断这一过程，促进吞噬作用的发生。据天境生物官网介绍，TJC4不同于其他CD47单抗之处在于其对红细胞的抑制较为轻微，在保留与肿瘤细胞结合能力的同时可以最大限度的减少注射CD47单抗后引起的贫血等血液不良事件。目前，TJC4已在美国开展了I期临床研究，并已在国内获得了NMPA的IND批准，且计划开展血液系统肿瘤的I期临床研究。
TJD5（CD73抗体）同样也是天境生物内部开发的一款单抗产品。CD73是肿瘤微环境中产生肿瘤免疫的CD39-CD73-A2aR通路的关键一环，在这一通路中ATP被CD39水解转化为ADP与AMP，AMP再在CD73的作用下去磷酸生成腺苷，而腺苷是一种免疫抑制代谢物，可通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体A2a（A2aR）结合，抑制免疫细胞的免疫响应能力减弱其对肿瘤细胞的杀伤。而TJD5可阻断AMP生成腺苷的过程，减弱了机体内免疫细胞的免疫抑制。目前，TJD5已在美国开展了与Atezolizumab联用针对实体瘤的I期临床研究，在国内天境生物也计划开展相关临床试验。
TJX7（CXCL13抗体）是天境生物自主开发的靶向CXCL13趋化因子的人源化中和抗体，可用于治疗自身免疫系统疾病。该药物目前处在CMC和临床前开发阶段。
图5.双特异性抗体的开发来源：天境生物官网
基于PD-L1的双特异性抗体的开发也是天境生物自主研发管线的重要内容，在PD-1/PD-L1单抗局限性已初步显现的今天，基于PD-1/PD-L1的双特异性抗体的开发也成为了时下的热点项目。这一开发领域，天境生物在其自有PD-L1单抗的骨架基础上结合4-1BB抗体、IL-7、B7-H3抗体以及CD47抗体开发了一系列双特异性抗体。
“Fortified”双特异性抗体即“强化”的双特异性抗体，目前天境生物拥有两个此类产品，分别是TJ-C4GM与TJ-CLDN4B。其中，TJ-C4GM是将其CD47单抗与GM-CSF相连得到的“强化版本”，而TJ-CLDN4B则靶向肿瘤相关抗原和4-1BB，目前上述两款药物均处在CMC和临床前开发阶段。
从天境生物近期公布的两项重磅消息来看，不论是外资大药厂还是资本市场均对天境生物目前的发展模式抱有极大的信心，这说明外界已经认可了天境生物通过License-in模式加速管线布局，同时结合自主研发夯实管线基石的发展模式。对国内其他医药企业来说，这一发展模式也极具参考意义，毕竟“一人计短，众人计长”，在埋头修炼自身实力的时候，不妨也看看外界的新鲜事物，说不定会有意想不到的收获。
参考资料
[1]天境生物官网
备注：本文首发于2020年9月16日。敬请朋友们知悉。衷心感谢！
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