1月31日,新英格兰杂志一篇单个病例发表把瑞德西韦推倒了全球瞩目的聚光灯下,Emergency IND单个病人,医生研究者负责要求低。2月5日,瑞德西韦中国传统3期临床试验率先启动;2月23日,吉利德宣布启动NIH主导的全球瑞德西韦临床试验Adaptive design(2+3期);4月8日,NIH主导的瑞德西韦临床试验发生重大变更进入第二阶段Adaptive(2 to 3期),终点指标+样本量。4月23日,WHO泄露,中国临床试验结果显示,瑞德西韦对新冠重症无效。吉利德股价收盘大跌超4%;4月29日,NIH官网发布,接受瑞德西韦治疗的患者康复时间比安慰剂组的患者快31%,吉利德股票大涨。5月1日,美国FDA宣布授予瑞德西韦紧急使用权(EUA),用于治疗疑似或确诊新冠肺炎的重症患者,包括成年人和儿童。EUA多个病人,企业负责,有初步临床有效性结果。5月4日,WHO表示,与美国政府和吉利德就瑞德西韦治疗新冠肺炎更广泛获得进行讨论;5月7日,瑞德西韦将在日本获“特例批准”用于治疗新冠肺炎。目前,瑞德西韦在全球127个国家(中国除外)临床应用治疗新冠肺炎(每个疗程2340-3120美元)为什么同一药物,同一剂量,同一给药方式,同一适应症人群,不同的临床试验会得出完全不同的结果?就在于中美临床试验设计的差别。中美2个临床试验设计的差别:(1)试验设计不同:传统临床试验设计 vs 适应性设计(daptive design)(2)3期 vs “2-3”期:2期临床试验的重要性(3)临床试验终点判定指标不同:临床终点指标选择的重要性。美国的临床试验在第一阶段结束之后,根据第一阶段结果做了修改。美国采用的是适应性设计(Adaptive Design),它的第一个大好处是,允许你在临床试验的第一阶段,通过收集的临床试验数据对临床设计进行修改。第二是在伦理上有很大的好处,例如,第一阶段如果不成立就终止试验进行调整,在统计学上成功几率大,因为第一阶段结束之后可以调整样本量,不像传统临床试验最初只做了一个假设,就遵守这一个假设。但适应性设计也有劣势,它要求统计学方法非常严格,并且临床试验必须非常合规,所以很多时候我们作为审评员并不是很愿意推荐这样一个临床试验设计。再说2期临床试验:我今天通过这两个案例分享说明了:2期临床试验是非常重要的,2期临床试验做什么?(1)应用较短的评估时间,用生物指标选择最佳条件进入关键临床试验。(2)病人的选择(重症 vs 轻症;不同亚群的病人)(3)临床判定终点的选择(4)剂量的选择具体来讲,你要探索你的药哪一个剂量,最适合的适应症,你要探索哪一组人群最适合这个药。如果你是个神药没有关系,神药,不论什么样的临床试验设计都能得出阳性结果,那个时候也看不出临床试验设计的重要性。关键是这个药可能有点效,也有可能有效性不那么显著,这个时候临床试验设计就显得十分重要,二期也显得十分重要。在这期间,通过二期认准什么样的临床判定指标在三期中能使这个药显效,和对照组拉开?这是关键的,主要临床判定指标就显得非常重要。我们再来看主要临床判定指标的重要性:在设计临床试验时,必须确定一个考察的主要指标,如果治疗方案在这个指标上显示出明显优势,就可以说临床试验“达到了主要终点”,获得了成功,反之,即临床试验失败。由此可见,对这个指标的选择是很关键的。对于新冠肺炎来说,这个指标可以是:(1)理论上来讲,病毒转阴的时间是一个比较合理的指标,但是病毒转阴是生物指标,需要证明病毒转阴的生物指标改变伴有临床症状的改善。病毒转阴但呼吸困难加重?因为病毒核酸检查存在假阴性的问题。所以在这个期间做病毒的转阴评估药品上市很不可取。(2)另一个极端是死亡率,如果你说这个药能降低新冠的死亡率做判定指标行不行?那是太好不过了。新冠的死亡率是多少?第一个要对药有信心,第二个要入组很多的病人。另外,很显然,如果入组临床的轻症患者较多,死亡率就不是一个好的指标,因为即便对照组死亡率也不会太高。(3)最后是临床症状的改善,用临床症状的改善做primary Endpoints,什么叫临床症状的改善?这个定义怎么定就决定了这个临床试验成与败。中国临床试验的主要判定指标是什么?是:病人从入组到28天治疗后降低two-point。美国临床试验设定的判定终点是什么?第一阶段设定的跟中国一样。到了第二阶段改了,他认为第一阶段的临床判定指标取得阳性的结果不太大,修改之后,病人从入组到28天治疗后达到以下任何之一就算有效,因为这个改变就造成了他的临床试验的结果是效果显著。因为中美不同的临床方案,最终得出完全不同的临床结果。美国NIH的研究结果:加速进展期患者恢复根据一项从2月21日开始,涉及1063名患者的随机对照试验的初步数据分析,接受瑞德西韦的进展期且肺部受累的covid-19住院患者的康复速度快于接受安慰剂的类似患者。负责监督试验的独立数据和安全监视委员会发布中期分析结果。他们指出,从主要终点,康复时间的角度来看,瑞德西韦优于安慰剂。本研究中的康复被定义为可以出院或恢复正常活动水平。康复时间,初步结果表明,接受瑞德西韦的患者康复时间比接受安慰剂的患者快31%(p<0.01)。具体而言,接受瑞德西韦治疗的患者中位恢复时间为11天,而接受安慰剂的患者为15天。病死率,最后还显示了可能的生存益处,接受瑞德西韦组的病死比率为8%,而安慰剂组的病死率为11.6%(p=0.056)lancet发表中国研究结果临床起效时间:结果显示瑞德西韦并不改善临床起效时间(hazad ratio-1.23,95%CI 0.87-1.75)。但对于并发症在10天及以内的患者,瑞德西韦治疗组要快于安慰对照组(HR 1.52, 95%CI 0.95-2.43)28天病死率:瑞德西韦治疗组为14%,对照组为13%(这个重症对照组病死率比自然队列都要低)28天临床表现改善率:瑞德西韦治疗组为65%,对照组为58%。病人使用呼吸机时间:瑞德西韦治疗大大减少病人使用呼吸机的时间(7天 vs 15天)研究158重症病人接受瑞德西韦治疗,79名重症患者接受安慰剂(标准治疗)现在回过头来看,如果这是一个二期临床试验,如果基于这个临床试验再设计一个三期临床试验的话,还会选择同样的临床判定指标吗?这个药真的一点都没效吗?瑞德西韦治疗大大减少病人使用呼吸机的时间,治疗组7天,对照组15.5天,哪怕一天都有极大的临床价值。这个例子告诉大家,尤其做新药的临床试验,在对你这个药并不是那么了解的情况下,做二期可能对你来讲是一个非常好的选择,不要急于求快一步跨入到三期,一切都基于一个假设。在这里我再跟大家分享的是一个案例:胃溃疡,这是我在美国FDA消化道组经常遇到的。治疗胃溃疡用什么样的primary Endpoints?(1)all cause mortality:死亡(2)clinical events:临床终点,包括出血,急性穿孔,梗阻,死亡(3)symptoms of desease(疾病症状):腹肌疼痛(4)surrogate endpoint:用胃镜看胃溃疡,治疗前、治疗后,治疗三个月再用胃镜看胃溃疡是不是消失了,消失了就是有效。如果你选用临床指标,大约需要3000个病人治疗3年时间,才能证明这个药有效没效,要是选择Surrogate endpoints,大约花费3个月,需要300个病人。你去美国做这样的临床,需要了解美国的审评团队对这个药有什么要求。如果你用临床的Endpoints,没有人会阻止你,所以你一定要了解美国FDA的底线在哪里。小结临床试验过程中风险控制的要素有哪些?第一,临床试验病人(适应症)的选择,肠切除 vs 子宫切除的病人?病人选择构成中不要把很有效和稍微有效的病人全部聚集在一起。第二,同一个临床方案不同区域选择:美国 vs 欧洲 vs 中国,不能照搬。第三,临床试验主要判定终点选择的重要性。第四,不同临床试验设计的选择:传统 vs 适应性设计(daptive design)第五,临床试验2期的重要性。很多事情要一步一步做,急于求成一步跨到三期并不一定对你的临床试验设计和药物开发是最好的。~~END~~免责声明内容仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。版权归作者。衷心感谢!时间、水平有限,错误偏颇难免。欢迎朋友们指正!