何如意博士:新药研发中临床试验设计的关键要素,以瑞德西韦和爱维莫潘为例!

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何如意博士:新药研发中临床试验设计的关键要素,以瑞德西韦和爱维莫潘为例!

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本文是根据何如意博士在“第五届中国医药创新与投资大会”上的报告做的整理。

临床试验过程常见的问题?

1. 最适合选择什么样的设计?

首先要知道选择什么样的临床试验设计,最适合这个药,最适合这个适应症。

选择非劣性 vs 优效、单臂 vs 对照,还是传统 vs 适应性的?

2. 药物的适应症是什么?

3. 应该选择什么样的人群来进行这个临床试验?

4. 如何选择合适的终点?以此把控你在临床试验过程中的一些风险。

今天我通过两个案例,一个爱维莫潘,另一个瑞德西韦,来看看在临床试验过程中我们应该把控掉哪些风险?

案例1:爱维莫潘在临床试验设计中踩过的坑

爱维莫潘,新分子实体,是一个外周活性的阿片类受体拮抗剂,用于急性术后肠麻癖。它在临床过程中犯了很多错误。

错误1:适应症的选择

当时爱维莫潘提交到FDA审评时,送过来三个临床试验,治疗术后肠麻癖,但是选择了两组病人,一组是肠切除之后的病人,另一组是子宫切除后的病人。

但子宫切除和肠切除的手术是不一样的,一个经腹,一个不经腹,药企把这两组病人全放在一起共同申报

FDA做了一个亚组分析,发现这个药只对肠切除的病人有效,对经腹子宫切除的病人无效。

这时企业说只批肠切除的这个适应症行不行?肯定是不行的,因为你事先的临床试验设计是说这两组病人都有效,你没有经过一个系统的二期临床规范性的不同病人的探索,经腹子宫切除有效吗?也有效,但是效果不是那么好,所以企业认为两个患者人群放在一起,也许能把子宫切除的这一组病人带进来,但是一般这种情况能带进来的可能性都不大。

最后的结果是什么?FDA要求企业再做一个临床试验,只针对肠切除的病人。

错误2:将美国的临床试验方案照搬到欧盟

企业接受了FDA建议,但他们又犯了第二个错误,他们选择在欧洲开展这个临床试验,想同时满足欧盟的申报要求,在全球上市,但在欧盟完成的临床试验结果却是:无效。这是什么原因呢?

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FDA的专家分析发现,爱维莫潘是阿片拮抗剂,它有效的前提是首先病人要使用阿片类药物,要是不用能有效吗?

而临床上,欧盟和美国对阿片类药物的用药量是完全不一样的,欧盟少很多,美国却非常高,所以将美国相同的临床试验方案照搬,在欧盟根本没法做。

小结:很多在美国成功的一些案例和临床试验方案是不能照搬到另一个区域的,必须要做好前期的功课,这个功课就是二期临床试验,这个功课没做到位,到了三期贪多贪大,很可能事与愿违。

最后FDA要求爱维莫潘在美国再做一个临床试验,这就花费了非常多的时间。

错误3:临床主要终点的选择错误

因为各国的临床实践不同,对疗效的临床判定指标也是不一样的。

例如,将临床试验终点设定为:出院,但美国、欧盟出院的标准不同。美国的出院标准是,吃一个汉堡上消化道不吐出来,下消化道能排便、排气。但在欧洲就不行,满足了这个标准病人还要再住几天,这和中国的情况一样。

所以很多看似在美国或欧盟非常好的、有疗效的临床判定指标,可能没有办法直接搬到中国来,因为临床实践是不一样的。在中国要让一个病人出院,指标的影响因素是很多的,这也是一个非常经典的例子。

再回到爱维莫潘,爱维莫潘选择了其中一个临床试验终点是排气,企业称咨询了这个领域的很多大牌专家,专家说,这个药如果有排气指标,会使两组显著差异更明显,所以他们坚持要用GI-3,就是加上排气。

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FDA评审专家问,是如何评估排气的?企业说,每两个小时让护士问一下病人是否排气。

因为排气没有客观监测的方法,哪怕有个装置放上去有警报也好,但是没有,只是每小时叫醒患者问他有没有排气,这样就促使了安慰剂组的很多病人,为了防止护士老来打扰,他也说我排气了。

这就导致了以GI-3作为“主要终点”无效。

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小结:三期临床,选择什么样的primary Endpoints决定了这个药和临床试验的成败。

爱维莫潘的primary Endpoints没有经过二期临床印证的探索,只是听信了一些临床专家的推荐,所以走的很多的弯路。对FDA评审员来讲,primary Endpoints没有达到终点,这个试验就算失败。

企业说能不能重新帮我分析一下我的GI-2还是有效的?FDA答复是:GI-2有效再重新做个实验,以GI-2为primary Endpoints。这都是教训,结果是GI-3没有效果,GI-2还可以。最终以GI-2补做了两个大临床为终点批了这个药。

案例2:瑞德西韦中美为何得出完全相反的临床结果?

瑞德西韦是美国吉利德公司原研开发的抗埃博拉病毒的药物。

1月31日,新英格兰杂志一篇单个病例发表把瑞德西韦推倒了全球瞩目的聚光灯下,Emergency IND单个病人,医生研究者负责要求低。
2月5日,瑞德西韦中国传统3期临床试验率先启动;
2月23日,吉利德宣布启动NIH主导的全球瑞德西韦临床试验Adaptive design(2+3期);
4月8日,NIH主导的瑞德西韦临床试验发生重大变更进入第二阶段Adaptive(2 to 3期),终点指标+样本量。
4月23日,WHO泄露,中国临床试验结果显示,瑞德西韦对新冠重症无效。吉利德股价收盘大跌超4%;
4月29日,NIH官网发布,接受瑞德西韦治疗的患者康复时间比安慰剂组的患者快31%,吉利德股票大涨。
5月1日,美国FDA宣布授予瑞德西韦紧急使用权(EUA),用于治疗疑似或确诊新冠肺炎的重症患者,包括成年人和儿童。EUA多个病人,企业负责,有初步临床有效性结果。
5月4日,WHO表示,与美国政府和吉利德就瑞德西韦治疗新冠肺炎更广泛获得进行讨论;
5月7日,瑞德西韦将在日本获“特例批准”用于治疗新冠肺炎。
目前,瑞德西韦在全球127个国家(中国除外)临床应用治疗新冠肺炎(每个疗程2340-3120美元)
为什么同一药物,同一剂量,同一给药方式,同一适应症人群,不同的临床试验会得出完全不同的结果?就在于中美临床试验设计的差别。
中美2个临床试验设计的差别:
(1)试验设计不同:传统临床试验设计 vs 适应性设计(daptive design)
(2)3期 vs “2-3”期:2期临床试验的重要性
(3)临床试验终点判定指标不同:临床终点指标选择的重要性。
美国的临床试验在第一阶段结束之后,根据第一阶段结果做了修改。
美国采用的是适应性设计(Adaptive Design),它的第一个大好处是,允许你在临床试验的第一阶段,通过收集的临床试验数据对临床设计进行修改。
第二是在伦理上有很大的好处,例如,第一阶段如果不成立就终止试验进行调整,在统计学上成功几率大,因为第一阶段结束之后可以调整样本量,不像传统临床试验最初只做了一个假设,就遵守这一个假设。
但适应性设计也有劣势,它要求统计学方法非常严格,并且临床试验必须非常合规,所以很多时候我们作为审评员并不是很愿意推荐这样一个临床试验设计。
再说2期临床试验:
我今天通过这两个案例分享说明了:2期临床试验是非常重要的,2期临床试验做什么?
(1)应用较短的评估时间,用生物指标选择最佳条件进入关键临床试验。
(2)病人的选择(重症 vs 轻症;不同亚群的病人)
(3)临床判定终点的选择
(4)剂量的选择
具体来讲,你要探索你的药哪一个剂量,最适合的适应症,你要探索哪一组人群最适合这个药。如果你是个神药没有关系,神药,不论什么样的临床试验设计都能得出阳性结果,那个时候也看不出临床试验设计的重要性。关键是这个药可能有点效,也有可能有效性不那么显著,这个时候临床试验设计就显得十分重要,二期也显得十分重要。
在这期间,通过二期认准什么样的临床判定指标在三期中能使这个药显效,和对照组拉开?这是关键的,主要临床判定指标就显得非常重要。
我们再来看主要临床判定指标的重要性:
在设计临床试验时,必须确定一个考察的主要指标,如果治疗方案在这个指标上显示出明显优势,就可以说临床试验“达到了主要终点”,获得了成功,反之,即临床试验失败。由此可见,对这个指标的选择是很关键的。
对于新冠肺炎来说,这个指标可以是:
(1)理论上来讲,病毒转阴的时间是一个比较合理的指标,但是病毒转阴是生物指标,需要证明病毒转阴的生物指标改变伴有临床症状的改善。病毒转阴但呼吸困难加重?因为病毒核酸检查存在假阴性的问题。所以在这个期间做病毒的转阴评估药品上市很不可取。
(2)另一个极端是死亡率,如果你说这个药能降低新冠的死亡率做判定指标行不行?那是太好不过了。新冠的死亡率是多少?第一个要对药有信心,第二个要入组很多的病人。
另外,很显然,如果入组临床的轻症患者较多,死亡率就不是一个好的指标,因为即便对照组死亡率也不会太高。
(3)最后是临床症状的改善,用临床症状的改善做primary Endpoints,什么叫临床症状的改善?这个定义怎么定就决定了这个临床试验成与败。
中国临床试验的主要判定指标是什么?
是:病人从入组到28天治疗后降低two-point。
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美国临床试验设定的判定终点是什么?
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第一阶段设定的跟中国一样。到了第二阶段改了,他认为第一阶段的临床判定指标取得阳性的结果不太大,修改之后,病人从入组到28天治疗后达到以下任何之一就算有效,因为这个改变就造成了他的临床试验的结果是效果显著。
因为中美不同的临床方案,最终得出完全不同的临床结果。
美国NIH的研究结果:加速进展期患者恢复
根据一项从2月21日开始,涉及1063名患者的随机对照试验的初步数据分析,接受瑞德西韦的进展期且肺部受累的covid-19住院患者的康复速度快于接受安慰剂的类似患者。
负责监督试验的独立数据和安全监视委员会发布中期分析结果。他们指出,从主要终点,康复时间的角度来看,瑞德西韦优于安慰剂。本研究中的康复被定义为可以出院或恢复正常活动水平。
康复时间,初步结果表明,接受瑞德西韦的患者康复时间比接受安慰剂的患者快31%(p<0.01)。具体而言,接受瑞德西韦治疗的患者中位恢复时间为11天,而接受安慰剂的患者为15天。
病死率,最后还显示了可能的生存益处,接受瑞德西韦组的病死比率为8%,而安慰剂组的病死率为11.6%(p=0.056)
lancet发表中国研究结果
临床起效时间:结果显示瑞德西韦并不改善临床起效时间(hazad ratio-1.23,95%CI 0.87-1.75)。但对于并发症在10天及以内的患者,瑞德西韦治疗组要快于安慰对照组(HR 1.52, 95%CI 0.95-2.43)
28天病死率:瑞德西韦治疗组为14%,对照组为13%(这个重症对照组病死率比自然队列都要低)
28天临床表现改善率:瑞德西韦治疗组为65%,对照组为58%。
病人使用呼吸机时间:瑞德西韦治疗大大减少病人使用呼吸机的时间(7天 vs 15天)研究158重症病人接受瑞德西韦治疗,79名重症患者接受安慰剂(标准治疗)
现在回过头来看,如果这是一个二期临床试验,如果基于这个临床试验再设计一个三期临床试验的话,还会选择同样的临床判定指标吗?这个药真的一点都没效吗?
瑞德西韦治疗大大减少病人使用呼吸机的时间,治疗组7天,对照组15.5天,哪怕一天都有极大的临床价值。
这个例子告诉大家,尤其做新药的临床试验,在对你这个药并不是那么了解的情况下,做二期可能对你来讲是一个非常好的选择,不要急于求快一步跨入到三期,一切都基于一个假设。
在这里我再跟大家分享的是一个案例:胃溃疡,这是我在美国FDA消化道组经常遇到的。
治疗胃溃疡用什么样的primary Endpoints?
(1)all cause mortality:死亡
(2)clinical events:临床终点,包括出血,急性穿孔,梗阻,死亡
(3)symptoms of desease(疾病症状):腹肌疼痛
(4)surrogate endpoint:用胃镜看胃溃疡,治疗前、治疗后,治疗三个月再用胃镜看胃溃疡是不是消失了,消失了就是有效。
如果你选用临床指标,大约需要3000个病人治疗3年时间,才能证明这个药有效没效,要是选择Surrogate endpoints,大约花费3个月,需要300个病人。你去美国做这样的临床,需要了解美国的审评团队对这个药有什么要求。如果你用临床的Endpoints,没有人会阻止你,所以你一定要了解美国FDA的底线在哪里。
小结
临床试验过程中风险控制的要素有哪些?
第一,临床试验病人(适应症)的选择,肠切除 vs 子宫切除的病人?病人选择构成中不要把很有效和稍微有效的病人全部聚集在一起。
第二,同一个临床方案不同区域选择:美国 vs 欧洲 vs 中国,不能照搬。
第三,临床试验主要判定终点选择的重要性。
第四,不同临床试验设计的选择:传统 vs 适应性设计(daptive design)
第五,临床试验2期的重要性。
很多事情要一步一步做,急于求成一步跨到三期并不一定对你的临床试验设计和药物开发是最好的。
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