癌症研究蓝图:挑战与机遇(下篇)

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癌症研究蓝图:挑战与机遇(下篇)

12月16日,美国癌症协会(ACS)顶级医学期刊《CA-Cancer J Clin》发表了综述《癌症研究蓝图:关键差距与机遇》。作者整合了与90多位顶尖癌症专家的对话,突出癌症研究当前的挑战、新机会和新兴领域,为今后十年的癌症研究提供蓝图。本文节选编译自该论文。

5
癌症研究的新兴领域

癌症研究的新兴领域指的是那些正在迅速扩展并显示出临床前景的领域。下面,我们将专注于四个新兴领域,引导读者更深入地了解这些快速发展的领域,以及在实验室和临床中的遇到的挑战和机遇

01
代谢与癌症

新陈代谢的许多方面都会影响癌症。在细胞水平上,癌症重新编程一部分代谢过程,在缺乏微环境的情况下实现有效地获得营养。这个领域曾经主要关注癌细胞有氧糖酵解的代谢转换,以及如何影响肿瘤生长,现在已经扩展到研究肿瘤细胞及其周围微环境代谢适应促进肿瘤生长和进展的各种方式。

一些研究表明耐药细胞中含有更高水平的ATP,这导致了作为抗癌药物的甘氨酸水解抑制剂的开发。此外,有新的数据表明,细胞外ATP水平在肿瘤细胞附近也可能显着升高,并有助于出现耐药。

了解癌细胞如何代谢来影响其入侵行为和治疗反应,了解癌症细胞在缺氧和营养缺乏的环境中如何生存,将提供更有效的癌症治疗方法。雷帕霉素(西罗莫司)和其他mTOR抑制剂(如依维莫司等)是细胞能量平衡相关基础研究促进治疗创新的极好例子,这些创新可能会带来挽救生命的癌症进展。

  • 进一步探索生化、细胞和组织水平代谢稳态的信号网络,以及癌细胞如何破坏这些途径的机制。

  • 研究致癌病毒如何改变细胞代谢和影响癌症。

  • 确定肿瘤微环境中影响免疫细胞抗肿瘤特性的关键代谢变化。

人们对新陈代谢、饮食、运动和癌症之间的关系有着复杂和不完整的认识。几十年来,越来越多的证据表明,健康饮食和体育锻炼在预防癌症进展、降低癌症风险、复发和常见恶性肿瘤死亡率方面发挥着重要作用。然而,对于癌症患者、幸存者或有癌症风险的患者,缺乏基于证据的生活方式干预。

  • 确定营养和体力活动如何影响癌症的发展,特别对于罕见癌症患者和顽固癌症患者。

  • 更全面地了解能量摄入和缺乏身体活动对癌症发展、进展、复发和存活的分子机制。

  • 建立循证生活方式干预措施,以促进和维持行为改变,从而实现健康的体重控制、健康的饮食和足够水平的体育活动,并确定如何在临床和社区环境中,在不同的癌症(或癌症复发)风险人群和癌症幸存者群体中最好地实施这些策略。

肥胖是全球性流行病,是13种不同癌症的危险因素,与15种癌症的癌症相关死亡率相关。肥胖很少是由缓慢的新陈代谢率引起的,而是由代谢综合征、胰岛素抵抗引起的。肥胖和血脂异常的聚集有关,也与癌症风险的增加有关(例如,绝经后乳房癌、子宫内膜癌、结直肠癌和胰腺癌)

虽然肥胖与多种癌症之间的流行病学联系是明确的,但在生物学水平上,肥胖如何或为什么会导致癌症的证据并不完整。同样有趣的是,为什么许多癌症与肥胖无关。人类临床试验和临床前(体外和体内)的新证据研究表明,脂肪组织和癌症之间的互相影响,这似乎涉及多种机制不同的器官和脂肪组织的类型

  • 确定与身体成分-肥胖(包括脂肪组织的数量和分布)、瘦体重和体重指数有关的病因如何影响癌症治疗、预后和生存。

  • 进行跨学科研究,以确定脂肪组织在肥胖相关癌症发展中的作用以及肥胖相关慢性炎症的作用。

  • 开发新的生物学行为干预措施,以评估机制和识别新生物标志物。提高我们对生活方式因素如何影响癌症风险和癌症发生的认识。

  • 医生、营养学家、运动学家、护士和药剂师需要进行癌症研究职业发展培训,以促进该领域的跨学科研究。

02
微生物组

微生物组是由细菌、古细菌、真菌、原生动物、蠕虫和病毒组成的一个复杂的生态系统,它们生活在人体内部。微生物组显著影响人类健康,微生物组的组成不平衡(生态失调)与癌症的发展有关。感染因子和慢性炎症与癌症发展有关,共生微生物影响癌症风险、诊断、治疗反应和存活率的概念相对较新

早期的研究工作集中在肠道微生物对结直肠癌发生的影响,该领域正在迅速扩展至研究其他解剖部位的微生物对不同癌症类型的影响。

关于这些微生物生态系统(在肠道内外,包括口腔、肺、皮肤和胰腺)如何影响癌症预防、肿瘤的发展和进展、治疗反应,还有很多未知。因为发现肠道微生物的组成可以影响对癌症治疗的反应(最突出的是免疫治疗),微生物组已经成为癌症研究中的一个热门话题

许多环境因素(包括饮食,药物,手术,吸烟和体育活动),影响微生物组成,这为研究提供了挑战和机遇。

  • 探索微生物介导的肿瘤发生和肿瘤抑制机制,包括特定微生物对肿瘤生长、转移和治疗反应的影响。

  • 探索人类微生物群控制局部和全身免疫的机制。研究微生物及其毒素、粘附素和表面蛋白是否可以作为疫苗靶点。

  • 检查微生物组组成和解剖部位是否以及如何促进抗肿瘤免疫反应和药物代谢改变,以及这些是否可以作为预后或预测生物标志物。

  • 研究微生物(病毒、酵母和原生生物)如何影响癌症的发展,研究微生物对治疗的反应。

  • 在临床中开发和实施安全可行的微生态制剂干预方法(如益生元和益生菌)。

  • 进一步探讨生活方式因素(饮食、运动、饮酒等)如何影响微生物群,以及这些变化如何影响成人和儿童癌症风险、复发和预后。

  • 继续研究饮食微生物群的相互作用,以发现新的临床和公共卫生方法;研究肥胖和其他主要饮食相关的疾病如何影响儿童和成人癌症幸存者。

03
转移

大多数癌症死亡是由原发肿瘤的转移引起的,这是一个非常复杂的生物学过程。

在过去的几年里,人们对癌症转移的基本步骤有了更详细的了解,包括入侵、分裂和定植。转移性癌症的治疗领域正在以令人兴奋的方式发生转变和扩展。对于转移性ER阳性乳腺癌,CDK4/CDK6抑制剂显著改善了无进展生存率。

免疫治疗和化疗的新组合在转移性胰腺癌患者中显示出希望。靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗黑色素瘤、乳腺癌和肺癌的脑转移具有令人鼓舞的结果。靶向血管内皮生长因子途径也用于管理转移性肾细胞癌。

  • 建立新的参数来评估抗转移治疗的临床试验,包括慢性休眠相关治疗和复发预防。

  • 提高微转移的检出率和分辨率。

  • 探讨转移性疾病的心理社会因素以及社会和生物因素之间的相互作用对复发和生存的影响。

  • 在诊断时,考虑到身体、情感和经济因素,改善转移患者的管理。

还有许多研究机会可以增加我们对癌症转移的基本理解,这可能为新的靶向治疗方法铺平道路,防止早期癌症的进展和有效治疗晚期疾病:

  • 更好地理解转移细胞的形成机制。

  • 研究转移异质性(遗传、表观遗传和空间)的基础和影响。

  • 研发靶向药物,治疗或预防转移性病变和残留病变。

  • 阐明转移扩散的分子机制(例如,在血管内、血管外、淋巴管内、沿着神经纤维)。

  • 阐明肿瘤内不同组织转移潜力的分子机制(即转移细胞的定植;肿瘤潜伏期和爆发;治疗耐药性;血液、骨髓和未来转移部位的造血细胞变化;以及免疫活性和免疫监测的改变)。

  • 阐明免疫监测在诊断和消除播散性微转移的作用;研究表观遗传调控在诱导转移中的作用。

04
表观遗传学与染色质重塑

表观遗传学研究基因表达的变化,不涉及DNA序列的改变,揭示了可逆地打开和关闭基因的细胞机制。
基因表达的表观遗传控制是通过DNA甲基化、组蛋白修饰(如乙酰化)或核小体染色质再模拟来实现的。大约有一半的人类癌症有控制染色质重塑的关键基因突变,这可能导致关键的细胞控制基因不适当的表达
这为发现、测试和批准新的靶向治疗提供了机会。例如,以5-氮杂胞苷(Vidaza;Celgene公司)和5-氮杂-20-脱氧胞苷为靶点的异常DNA甲基化模式(美国大冢制药公司Dacogen;Otsuka America Pharmaceutical,Inc.)已被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征。第二代类似物正在进行临床试验,用于治疗髓细胞增生不良综合征和急性髓细胞白血病。
虽然许多研究支持组蛋白乙酰转移酶突变或功能丧失在癌症中的作用,临床应用的组蛋白胆碱转移酶抑制剂尚未产生临床成功组蛋白脱乙酰基转移酶的表达改变也与许多癌症有关,最近其作为抗癌靶点(如伏立诺司他)成功了
临床前和临床试验结果表明,将表观遗传疗法与其他靶向疗法结合起来或与放疗联合应用可能改善癌症患者(尤其是肺癌患者)的预后。因为只有少数癌症患者从免疫疗法中获得了持久的益处,使用表观遗传重编程来增强免疫疗法的效果是一个很有希望的研究领域。
随着深入认识癌症的发生和发展的表观遗传学机制,其临床效果现在已经扩展到发现新的、有针对性的治疗、诊断、预后和预测工具。例如,单个基因启动子的DNA甲基化状态正越来越多地被用于预测多种癌症类型的治疗反应和总体临床结局(预后),包括神经胶质瘤,黑色素瘤和结直肠癌。表观遗传学改变也为识别生物标志物评估癌症风险提供了希望。
尽管表观遗传事件在癌症中很重要,但它们并不是相互独立或相互排斥的事件。相反,它们形成了影响基因表达的沟通网络。例如,组蛋白乙酰化和泛素化驱动DNA损伤修复调节蛋白的募集。
靶向额外类别的表观遗传酶的药物开发将成功超越目前的表观遗传抑制剂,并将在精准医学中实现更高的特异性和更优的疗效。实现表观遗传学和染色质重塑对癌症控制的真正潜力,需要更清楚地了解它们在肿瘤发生中的作用机制,并开发出精确而敏感的检测染色质和表观基因改变的新技术。
  • 确定表观遗传靶点的范围,作为开发新型药物的有效药物靶点。

  • 检查新的表观遗传学靶点对治疗选择较少的具有挑战性的癌症(如卵巢癌)的有效性。

  • 进一步探索表观遗传学为一系列癌症提供预后信息、诊断工具和治疗方法的潜力。

  • 结合使用机器学习的计算方法来揭示癌症的表观遗传模式,为癌症的预后、诊断和治疗提供参考。

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END

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