医药产业发展新浪潮（下）——细胞和基因疗法研发生产外包服务

原文始发于微信公众号（药时代）：医药产业发展新浪潮（下）——细胞和基因疗法研发生产外包服务

医药产业发展新浪潮（下）——细胞和基因疗法研发生产外包服务

国内细胞和基因疗法热度显现，龙头企业纷纷布局，小型企业大量涌现，但CGT研发生产的瓶颈始终存在。此时，合同研发生产组织（CDMO）成为了一个重要的解决方案。CDMO作为一种新型研发生产外包模式，其近年来在行业内的快速崛起，也是行业市场结构优化的必然结果。

细胞和基因疗法在发现和临床前阶段的研发费用在9亿美元至11亿美元，临床阶段的费用在8亿美元至12亿美元。对于药企来说，往往没有积累足够的CGT研发经验，也没有配套的生产厂房，因此在基因疗法和细胞疗法研发领域，对于利用专业的CDMO团队以降低成本的需求很高。CDMO同时具备定制研发能力和生产能力，能够提供从临床前研究到商业化生产的一体化服务，在行业、精细分工日益明晰的当下，将部分研发及生产外包给专业CDMO企业可以显著减小原研药成本，而CDMO也就成为了研发企业的长期合作伙伴。

传统药物与细胞和基因疗法研发投入比较

资料来源：弗若斯特沙利文分析

CDMO服务覆盖CGT研发生产全流程，助力产业蓬勃发展

一般来说，细胞和基因疗法CDMO公司提供的服务包括载体选择与优化服务、载体构建和病毒包装服务、质量检测服务、临床阶段小规模生产服务以及后期商业化生产服务。CDMO公司依赖多年累积的载体基础研究与开发改造经验，可为药物研发公司提供优质的载体相关服务；相关载体研发生产平台齐全，可提供多样化的选择，并减少药企试错成本；专业的QA/QC人员和全过程的严格监管，可确保满足载体生产符合国家GMP质量标准。此外，一些CGT CDMO公司还可提供一站式新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）等法规相关服务，进一步帮助药企加快研发进度。

细胞和基因疗法CDMO服务概览

资料来源：弗若斯特沙利文分析

病毒载体或为CGT CDMO产业未来重要增长点

CGT主要是将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，从而达到治疗的目的。载体（Vector）作为基因疗法的递送系统，可以帮助完成基因的递送过程。载体包括病毒载体和非病毒载体。非病毒载体主要指质粒载体，是基因工程中最常用、最简单的载体，可将外源目的基因携带至受体细胞内表达。病毒载体则利用了病毒侵染目的细胞、传送基因组进入细胞表达的分子机制，更常被应用于基因疗法或细胞疗法对细胞基因组的编辑过程中。常见的病毒载体包括慢病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体和逆转录病毒载体等，再根据病毒载体启动子、荧光、抗性、标签的不同设计又可构建多种多样的治疗性基因载体产品。因此，选择合适的载体、设计最优的目的基因表达方式，成为CGT疗法研究中的重要课题，也是CDMO产业最为关注的核心竞争力。

常见病毒载体包装与侵染机制——常用于体外CGT治疗的慢病毒

资料来源：Wang, D., Tai, P.W.L. & Gao, G. Nat Rev Drug Discov 18, 358–378 (2019).，弗若斯特沙利文制图

常见病毒载体包装与侵染机制——用于基因治疗的腺相关病毒

资料来源：Wang, D., Tai, P.W.L. & Gao, G. Nat Rev Drug Discov 18, 358–378 (2019).，弗若斯特沙利文制图

病毒载体的生产制造过程十分复杂，不仅工艺昂贵耗时，还受到高标准（GMP）的管控。同时，病毒载体存在个性化的需求，加剧了其制备的多样性和复杂性，因此病毒载体的供应成为了整个行业的瓶颈，病毒载体的研发和生产也成为外包意愿度较高的环节。因此，不难想象，拥有GMP病毒生产和载体开发及优化选择能力的CDMO公司将率先得到研发企业的青睐。

专注病毒载体研发生产的CDMO需要具备目前应用较为广泛的生产平台，如腺相关病毒、慢病毒、溶瘤病毒等，基于一次性大规模细胞培养工艺，采用悬浮、贴壁及微载体细胞等培养技术进行规模化工业生产，以支持基础研究（非注册临床研究用病毒生产）、工艺开发（病毒定向遗传工程、特异性启动子等）、IND的临床前中试样品生产、临床阶段小规模生产及商业化GMP生产等服务。除此之外，专业的QA/QC人员和符合GMP标准的生产场所与设备也是CGT CDMO的进入壁垒之一。总的来说，目前的CDMO在病毒载体生产的水平仍然较低，只有一小部分公司拥有病毒载体生产这种高度专业化的能力，在未来可能会出现供不应求的情况。

CGT CDMO行业专业壁垒正在逐步建立

资料来源：弗若斯特沙利文分析

基因疗法依托病毒载体在罕见病领域大放异彩。根据美国国家卫生研究院（NIH）报告，在全球有近7,000种罕见疾病，约80%的罕见病是由单基因缺陷引起，但仅数百种罕见病拥有获批的治疗药物。基因疗法通过纠正缺陷基因，为单基因缺陷等罕见病提供了潜在的解决方案。依赖慢病毒载体的CAR-T疗法也正为血液肿瘤患者带来健康的希望。

与此同时，溶瘤病毒（Oncolytic Virus）则在肿瘤治疗领域发光发热。溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，其原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造，令其在肿瘤细胞内大量复制，最终摧毁肿瘤细胞。同时，它还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞，因此拥有溶瘤病毒相关生产经验的企业，也将率先占领市场份额。

溶瘤细胞作用机制

资料来源：Global Bio & Investment，弗若斯特沙利文制图

国际市场竞争激烈，国内市场方兴未艾

//国际多寡头垄断形势已形成

Catalent

Catalent拥有强大的全球细胞和基因治疗技术网络，是腺相关病毒、慢病毒载体和CAR-T免疫治疗的全方位服务合作伙伴。2019年，Catalent以12亿美元收购了Paragon Bioservices（该公司于腺相关病毒载体有丰富经验），2020年又通过收购MaSTherCell （该公司擅长于CAR-T的CDMO）强化了该领域的布局。Catalent目前在全球拥有超过37,000m2的细胞和基因疗法CDMO生产面积，主要提供的内容包括：（1）提供生产过程优化综合解决方案；（2）聚焦商业化生产的上下游工艺开发；（3）面向临床试验且符合cGMP规范的生产；（4）关于药品的生产工艺和验证方法的分析服务。

Catalent业务范围

资料来源：弗若斯特沙利文分析

Lonza

Lonza Pharma & Biotech是全球领先的CDMO服务提供商，目前已经拥有横跨美国、欧洲、亚洲的国际性细胞治疗和基因治疗网络。Lonza最早实现了2,000L的腺相关病毒商业化生产能力。2018年，Lonza在美国建立了细胞和基因卓越中心，并开设了一个占地超过27,000m2的工厂，用于细胞和基因治疗，此外其在荷兰、加拿大和新加坡也有细胞和基因疗法相关CDMO服务。Lonza经营的项目涵盖细胞和基因疗法领域前期临床开发到商业化生产的全部过程，主要服务提供范围包括：（1）工艺开发和生物分析服务；（2）符合cGMP规范的生产制造；（3）临床试验及上市申请支持；（4）原材料确认与采购服务。

Lonza业务范围

资料来源：弗若斯特沙利文分析

//国内各大企业引入资本抓紧布局

药明康德

药明康德作为国内药物研发生产外包领域的老大哥，早在2017年成立了美国高端治疗事业部，专注于发展细胞与基因疗法等治疗业务。2019年，药明康德位于无锡的细胞和基因治疗研发生产基地也投入运营，为国内客户提供细胞和基因治疗产品的CDMO/CMO服务。药明康德美国前身是AppTec，已有25年的细胞储库构建历史，拥有成熟的细胞及基因治疗产品生产和过程控制经验。药明康德高端治疗事业部主要提供针对肿瘤的CAR-T细胞治疗以及腺相关病毒类载体及质粒载体研究，目前CGT CDMO业务总产能超过33,000m2，包含以下具体服务：（1）生产工艺研究，包括工艺优化、平台发展、工艺放大与工艺验证；（2）面向临床试验的细胞治疗和基因治疗产品的小批量生产；（3）细胞治疗和基因治疗产品的商业化生产；（4）相关测试服务。

药明康德业务范围

资料来源：弗若斯特沙利文分析

和元生物

和元生物是一家新兴CDMO，专注于CGT领域，凭借专业优势深耕细分赛道。和元生物于2020年累计完成了4轮超6亿元股权融资，投资方包括正心谷资本、腾讯等，充分说明了资本对于CGT领域，尤其是CGT CDMO企业的看好。和元生物目前拥有近4,500m2的基因载体研发生产综合平台，以及近10,000m2的基因载体GMP生产平台，并已于2020年启动建设和元智造精准医疗产业基地，计划面积逾8万平米的基因和细胞治疗载体CDMO平台可提供从非注册临床研究用质粒和病毒生产（IIT）、基因治疗新药临床申报整体方案（IND）到基因治疗临床样品及商业化GMP生产的整体服务，服务产品包括基因和细胞治疗用质粒、腺相关病毒、慢病毒、腺病毒、多种溶瘤病毒以及基因疫苗等新型基因载体。

和元生物业务范围

资料来源：弗若斯特沙利文分析

CDMO赋能CGT企业加速发展，未来市场将迎来开创性跃进

综合来说，CGT CDMO公司可以帮助药企:

（1）加快研发速度，节约时间成本。目前大量针对罕见病的细胞和基因疗法正在研究当中，而罕见病药物一旦拿到优先审评后则可以大大缩短研发时间，若申请上市成功，则更可以获得相关专利及市场保护，帮助药企获得更多利益。

（2）减少研发成本，提高成功率。CGT CDMO公司通常拥有大型细胞或载体库，可以帮助药企选择适合的细胞或载体，并进行优化，从而减少试错成本，并提高研发成功率。优秀的CGT CDMO可以凭借自建的细胞和病毒库帮助药企减少研发时间，降低试错成本，从而实现“快人一步”的目标；能够利用丰富的生产平台和严格的质检措施帮助药企削减商业化生产成本，从而达到“高人一筹”的利润。

随着CGT疗法不断成熟，CGT药物市场将日益扩大。由此，CGT CDMO市场也将水涨船高，成为医药行业发展的新浪潮。