近20年无新药面世，研发失败率99%！阿尔茨海默症难在哪？

预计2050年，全球阿尔茨海默症（AD）患病人数将达到1.316亿人，全球每3秒就约有1名新增的AD患者，用于AD的治疗费用将达6万亿美元。

中国65岁以上老人AD的发病率为4%~6%，目前国内各类痴呆症患者约为600万，患病人数每20年将翻一番。

面对如此庞大的患病人群，人类却无计可施。

近20年来，药企在AD新药领域的研究几乎全军覆没，上市的药物基本只能延缓而无法有效治愈，这为AD的治疗蒙上了厚厚的阴云。

AD的复杂性是这个时代最困难的医学挑战之一。

阿尔茨海默症（AD）新药研发失败率高达99.6%，进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败，成为最出名且让最多药企折戟的“大坑”。

2016年，礼来研发的治疗AD的solanezumab三期临床没有达到主要临床终点，尽管这种药曾经被华尔街分析师寄予厚望，预测一年至少数十亿甚至上百亿美元的销售额；

2018年，礼来和阿斯利康宣布终止治疗AD的全球三期临床试验项目lanabecestat（BACE抑制剂）…

2020年，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）合作的AD药物Aducanumab报道称在III临床显示出“确凿的有效性证据”，却遭到FDA专家组的多票否决，前途渺茫…

除了以上公司制药巨头，辉瑞、强生、罗氏等制药巨头的多个AD新药项目均遭惨败，且大多数倒在了三期临床，据美国药物生产与研发协会的33家跨国企业会员表示，已经有超6000亿美元“打水漂”。

与一般的新药开发可以从失败中寻找蛛丝马迹实现突破不同，面对AD领域众多失败的数据，科学家基本一筹莫展，似乎找不到共性规律和突破口。

事实上，目前还不清楚这种疾病的许多决定性分子特征是病因、影响、机制还是进展迹象，这加剧了识别和选择新药可行靶点的困难，就好比我们还难以窥视黑洞的全貌，却想要着急破解黑洞形成的规律。

阿尔茨海默症最早的记载可追溯到1906年，由德国医生Alois Alzheimer发现。在1911年，他首次提出该疾病，并命名为“阿尔茨海默症”。

目前，阿尔茨海默病的病因和发病机制尚不完全明确，被广泛接受的致病假说有如下5种：

 Ａβ是AD患者脑内老年斑的主要成分，由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）剪切而成。AD患者β分泌酶－1（BACE-1）活性异常增高，中枢系统清除Ａβ能力下降，联合导致Ａβ增加。

Ａβ沉积形成斑块，诱导线粒体功能障碍，促进氧化应激引起神经元死亡，导致患者认知下降。Ａβ对多种受体有高亲和力，可抑制烟碱型受体（nAChR）活性，降低长时程增强效应（LTP），引起学习和记忆障碍。

Ａβ沉积还会诱导小胶质细胞产生活性氧簇，通过引起神经炎症，诱导神经损伤。

乙酰胆碱（ACh）是介导学习和记忆的主要神经递质，AD患者脑内胆碱能神经元损伤和ACh水平下降可能是认知障碍的重要原因。

Tau是微管相关蛋白，可维持轴突运输和微管稳定。生理情况下，tau磷酸化和去磷酸化处于动态平衡；病理条件下，tau磷酸化速率高于去磷酸化，导致tau磷酸化异常升高，促进神经纤维缠结产生，进而诱导神经损伤和认知障碍。

AD患者脑内小胶质细胞和星型胶质细胞异常激活，可分泌白细胞介素－6（IL-6）、肿瘤坏死因子－α（TNF-α）等促炎因子，诱导神经炎症，造成神经元死亡。

胶质细胞产生的一氧化氮合酶、环氧合酶－2等还可通过促进氧化应激水平，诱导神经炎症发生。

谷氨酸是内源性兴奋神经递质，在中枢神经信号传导中发挥重要作用。

但AD进程中神经元死亡释放大量谷氨酸，导致突触间隙谷氨酸浓度异常增加，过度激活NMDAR，介导细胞外Ca2+内流，阻碍正常神经信号传导，引起神经元凋亡并导致认知障碍。

针对不同的致病假说大致的治疗策略分类如下表（表1）：

此外，临床前实验模型的制约因素以及早期诊断的局限性是研发AD新药的另外两大挑战。

临床前的AD大鼠实验的结果转化到人类身上非常有限，没有经过验证的非侵入性生物标志物，临床上很难诊断AD。

只有当临床症状更明显时才能确定，这也导致诊断经常延迟，而重度的症状已经出现神经元死亡等现象，药物干预基本不可逆，最终无计可施。

近20多年来，美国FDA仅批准6个阿尔兹海默症的治疗药物，即他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚和美金刚多奈哌齐复方制剂。

这些药物只能控制或改善认知和功能症状6-12个月，但不能阻止或显著延缓病情的进一步发展。（他克林由于肝脏毒性较强，会产生较为明确的急性肝损伤，现已退市）

在专利药到期、仿制药上市和新药贫乏的形势下，2019年全球AD原研药市场规模仅为32.74亿美元左右，呈现出逐年缓慢下滑的态势。

我国已批准用于治疗AD的药物主要有AChEI和NMDA受体拮抗剂、促智类辅助治疗药物、新获批的GV-971（通用名：甘露特钠）

据资料显示，2019年国内公立医院抗痴呆药物市场规模为86.58亿元，市场规模呈逐年下降趋势。

2019年，促智类药物在抗痴呆药物中市场规模占比82%，胆碱酯酶抑制剂占比12%，NMDA受体拮抗剂占比6%。

占比最高的促智类药物近年被纳入辅助用药重点监控名单，市场销售受到极大影响，因此整个抗痴呆药物市场规模出现下滑。

然而，剔除促智类药物后的抗痴呆药物市场规模近年呈稳步上升态势。

2019年市场规模为15.39亿元，2014-2019年CAGR为16%，市场规模持续升高也显示出我国抗痴呆药物需求的增长。

国内公立医院销售的主流抗痴呆药物（剔除促智药，甘露特钠暂未被统计）中，多奈哌齐销量最好， 2015-2019年间的平均复合销售增速为12.28%；

其次为盐酸美金刚，过去5年的平均复合销售增速为14.55%。这两者占据国内公立医院销售金额超过85%，市场优势明显。

 胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）增加突触间隙乙酰胆碱含量，是现今治疗轻中度AD的一线药物，主要包括多奈哌齐、卡巴托汀、加兰他敏和石杉碱甲。

ChEIs除可改善AD患者认知功能、整体功能和日常功能外，对精神症状也有改善作用。

多数患者对ChEIs具有较好耐受性，部分可出现腹泻、恶心、呕吐、食欲下降和眩晕等不良反应。

 美金刚是另一类AD治疗一线药物，是FDA批准的第一个用于中重度痴呆治疗的药物。

它对于治疗中、重度AD可改善认知功能、日常生活能力、全面能力及精神行为症状。

临床中明确诊断的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显精神行为症状的重度AD患者，尤其推荐胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合使用。

 促智类药物是一类能促进学习、增强记忆力的神经系统药物。

促智药物治疗是早期AD患者治疗的主要手段，该病的早期药物干预虽然不能完全逆转患者的病情，但可以明显的改善患认知功能具有一定作用。

目前临床上在进行AD治疗时，会适当选用长春西汀、脑蛋白水解物、奥拉西坦或吡拉西坦等促智类作为AD患者的协同辅助治疗药物。

 GV-971药品通用名为甘露特钠，甘露特钠是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。

GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果。

 进入21世纪以来，全球进入老龄化社会，老年人的健康成为社会热点。

而目前全球每年用于AD治疗费用超过6千亿美元，给社会带来了繁重的经济负担。

老年痴呆症仍然没有可靠疗法，或许“多靶点协同干预”是一个不错的策略。由于进入痴呆期后AD的神经病理改变已不可逆转，所以防治重点前移的措施势在必行。

从防控策略上来看，AD可以借鉴脑卒中的防治模式，采取三级预防的防控措施：一级预防要强调AD危险因素的控制，二级预防应该提前到AD的早期MCI阶段，三级预防在于延缓AD患者认知功能损害的进程。

期待革命性突破出现的那一天，让所有患者都可以永远年轻并快乐地生活着。