近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?


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近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?



预计2050年,全球阿尔茨海默症(AD)患病人数将达到1.316亿人,全球每3秒就约有1名新增的AD患者,用于AD的治疗费用将达6万亿美元。

 

中国65岁以上老人AD的发病率为4%~6%,目前国内各类痴呆症患者约为600万,患病人数每20年将翻一番。

 

面对如此庞大的患病人群,人类却无计可施。

 

近20年来,药企在AD新药领域的研究几乎全军覆没,上市的药物基本只能延缓而无法有效治愈,这为AD的治疗蒙上了厚厚的阴云。

 

AD的复杂性是这个时代最困难的医学挑战之一。

 

制药巨头纷纷“折戟”

 

阿尔茨海默症(AD)新药研发失败率高达99.6%,进入21世纪以来,已有超过320项临床试验宣告失败,成为最出名且让最多药企折戟的“大坑”。

 

2016年,礼来研发的治疗AD的solanezumab三期临床没有达到主要临床终点,尽管这种药曾经被华尔街分析师寄予厚望,预测一年至少数十亿甚至上百亿美元的销售额;

 

2018年,礼来和阿斯利康宣布终止治疗AD的全球三期临床试验项目lanabecestat(BACE抑制剂)…

 

2020年,渤健(Biogen)和卫材(Eisai)合作的AD药物Aducanumab报道称在III临床显示出“确凿的有效性证据”,却遭到FDA专家组的多票否决,前途渺茫…

 

除了以上公司制药巨头,辉瑞、强生、罗氏等制药巨头的多个AD新药项目均遭惨败,且大多数倒在了三期临床,据美国药物生产与研发协会的33家跨国企业会员表示,已经有超6000亿美元“打水漂”。

 

与一般的新药开发可以从失败中寻找蛛丝马迹实现突破不同,面对AD领域众多失败的数据,科学家基本一筹莫展,似乎找不到共性规律和突破口。

 

事实上,目前还不清楚这种疾病的许多决定性分子特征是病因、影响、机制还是进展迹象,这加剧了识别和选择新药可行靶点的困难,就好比我们还难以窥视黑洞的全貌,却想要着急破解黑洞形成的规律。

 

致病机制成迷

 

阿尔茨海默症最早的记载可追溯到1906年,由德国医生Alois Alzheimer发现。在1911年,他首次提出该疾病,并命名为“阿尔茨海默症”。

 

目前,阿尔茨海默病的病因和发病机制尚不完全明确,被广泛接受的致病假说有如下5种:

 

1、β淀粉样蛋白(Aβ)神经毒性假说

 Aβ是AD患者脑内老年斑的主要成分,由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)剪切而成。AD患者β分泌酶-1(BACE-1)活性异常增高,中枢系统清除Aβ能力下降,联合导致Aβ增加。

 

Aβ沉积形成斑块,诱导线粒体功能障碍,促进氧化应激引起神经元死亡,导致患者认知下降。Aβ对多种受体有高亲和力,可抑制烟碱型受体(nAChR)活性,降低长时程增强效应(LTP),引起学习和记忆障碍。

 

Aβ沉积还会诱导小胶质细胞产生活性氧簇,通过引起神经炎症,诱导神经损伤。

 

2、胆碱能损伤假说 

乙酰胆碱(ACh)是介导学习和记忆的主要神经递质,AD患者脑内胆碱能神经元损伤和ACh水平下降可能是认知障碍的重要原因。

 

3、神经元纤维缠结假说 

Tau是微管相关蛋白,可维持轴突运输和微管稳定。生理情况下,tau磷酸化和去磷酸化处于动态平衡;病理条件下,tau磷酸化速率高于去磷酸化,导致tau磷酸化异常升高,促进神经纤维缠结产生,进而诱导神经损伤和认知障碍。

 

4、神经炎症假说 

AD患者脑内小胶质细胞和星型胶质细胞异常激活,可分泌白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎因子,诱导神经炎症,造成神经元死亡。

 

胶质细胞产生的一氧化氮合酶、环氧合酶-2等还可通过促进氧化应激水平,诱导神经炎症发生。

 

5、谷氨酸兴奋毒性假说 

谷氨酸是内源性兴奋神经递质,在中枢神经信号传导中发挥重要作用。

 

但AD进程中神经元死亡释放大量谷氨酸,导致突触间隙谷氨酸浓度异常增加,过度激活NMDAR,介导细胞外Ca2+内流,阻碍正常神经信号传导,引起神经元凋亡并导致认知障碍。

 

针对不同的致病假说大致的治疗策略分类如下表(表1):

近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?


此外,临床前实验模型的制约因素以及早期诊断的局限性是研发AD新药的另外两大挑战。

 

临床前的AD大鼠实验的结果转化到人类身上非常有限,没有经过验证的非侵入性生物标志物,临床上很难诊断AD。

 

只有当临床症状更明显时才能确定,这也导致诊断经常延迟,而重度的症状已经出现神经元死亡等现象,药物干预基本不可逆,最终无计可施。

 

上市药品市场情况

 

近20多年来,美国FDA仅批准6个阿尔兹海默症的治疗药物,即他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚和美金刚多奈哌齐复方制剂。

 

这些药物只能控制或改善认知和功能症状6-12个月,但不能阻止或显著延缓病情的进一步发展。(他克林由于肝脏毒性较强,会产生较为明确的急性肝损伤,现已退市)

 

在专利药到期、仿制药上市和新药贫乏的形势下,2019年全球AD原研药市场规模仅为32.74亿美元左右,呈现出逐年缓慢下滑的态势。


表2 FDA批准阿尔茨海默症治疗药物

近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?


我国已批准用于治疗AD的药物主要有AChEI和NMDA受体拮抗剂、促智类辅助治疗药物、新获批的GV-971(通用名:甘露特钠)


表3国内抗痴呆药物

近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?


据资料显示,2019年国内公立医院抗痴呆药物市场规模为86.58亿元,市场规模呈逐年下降趋势。

 

2019年,促智类药物在抗痴呆药物中市场规模占比82%,胆碱酯酶抑制剂占比12%,NMDA受体拮抗剂占比6%。

 

占比最高的促智类药物近年被纳入辅助用药重点监控名单,市场销售受到极大影响,因此整个抗痴呆药物市场规模出现下滑


近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?

图1国内公立医院抗痴呆药物市场情况(亿元)

 

然而,剔除促智类药物后的抗痴呆药物市场规模近年呈稳步上升态势。

 

2019年市场规模为15.39亿元,2014-2019年CAGR为16%,市场规模持续升高也显示出我国抗痴呆药物需求的增长。


近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?

图2国内公立医院抗痴呆药物(剔除促智药)市场情况(亿元)

 

国内公立医院销售的主流抗痴呆药物(剔除促智药,甘露特钠暂未被统计)中,多奈哌齐销量最好, 2015-2019年间的平均复合销售增速为12.28%;

 

其次为盐酸美金刚,过去5年的平均复合销售增速为14.55%。这两者占据国内公立医院销售金额超过85%,市场优势明显。


近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?

图3 AD治疗药物国内公立医院市场情况(百万元)

 

国内AD治疗药物简介

 

1、胆碱酯酶抑制剂

 胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)增加突触间隙乙酰胆碱含量,是现今治疗轻中度AD的一线药物,主要包括多奈哌齐、卡巴托汀、加兰他敏和石杉碱甲。

 

ChEIs除可改善AD患者认知功能、整体功能和日常功能外,对精神症状也有改善作用。

 

多数患者对ChEIs具有较好耐受性,部分可出现腹泻、恶心、呕吐、食欲下降和眩晕等不良反应。

 

2、NMDA受体拮抗剂

 美金刚是另一类AD治疗一线药物,是FDA批准的第一个用于中重度痴呆治疗的药物。

 

它对于治疗中、重度AD可改善认知功能、日常生活能力、全面能力及精神行为症状。

 

临床中明确诊断的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗,对出现明显精神行为症状的重度AD患者,尤其推荐胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合使用。

 

3、促智类药物

 促智类药物是一类能促进学习、增强记忆力的神经系统药物。

 

促智药物治疗是早期AD患者治疗的主要手段,该病的早期药物干预虽然不能完全逆转患者的病情,但可以明显的改善患认知功能具有一定作用。

 

目前临床上在进行AD治疗时,会适当选用长春西汀、脑蛋白水解物、奥拉西坦或吡拉西坦等促智类作为AD患者的协同辅助治疗药物。

 

4、肠道菌群调节药物

 GV-971药品通用名为甘露特钠,甘露特钠是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物。

 

GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍,达到治疗AD的效果。


近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?
图4 AD进程中“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略


 进入21世纪以来,全球进入老龄化社会,老年人的健康成为社会热点。

 

而目前全球每年用于AD治疗费用超过6千亿美元,给社会带来了繁重的经济负担。

 

老年痴呆症仍然没有可靠疗法,或许“多靶点协同干预”是一个不错的策略。由于进入痴呆期后AD的神经病理改变已不可逆转,所以防治重点前移的措施势在必行。

 

从防控策略上来看,AD可以借鉴脑卒中的防治模式,采取三级预防的防控措施:一级预防要强调AD危险因素的控制,二级预防应该提前到AD的早期MCI阶段,三级预防在于延缓AD患者认知功能损害的进程。

 

期待革命性突破出现的那一天,让所有患者都可以永远年轻并快乐地生活着。 

 

注:文章资料来源Cell Research、科工力量、各大数据库等。


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预计2050年,全球阿尔茨海默症(AD)患病人数将达到1.316亿人,全球每3秒就约有1名新增的AD患者,用于AD的治疗费用将达6万亿美元。

 

中国65岁以上老人AD的发病率为4%~6%,目前国内各类痴呆症患者约为600万,患病人数每20年将翻一番。

 

面对如此庞大的患病人群,人类却无计可施。

 

近20年来,药企在AD新药领域的研究几乎全军覆没,上市的药物基本只能延缓而无法有效治愈,这为AD的治疗蒙上了厚厚的阴云。

 

AD的复杂性是这个时代最困难的医学挑战之一。

 

制药巨头纷纷“折戟”

 

阿尔茨海默症(AD)新药研发失败率高达99.6%,进入21世纪以来,已有超过320项临床试验宣告失败,成为最出名且让最多药企折戟的“大坑”。

 

2016年,礼来研发的治疗AD的solanezumab三期临床没有达到主要临床终点,尽管这种药曾经被华尔街分析师寄予厚望,预测一年至少数十亿甚至上百亿美元的销售额;

 

2018年,礼来和阿斯利康宣布终止治疗AD的全球三期临床试验项目lanabecestat(BACE抑制剂)…

 

2020年,渤健(Biogen)和卫材(Eisai)合作的AD药物Aducanumab报道称在III临床显示出“确凿的有效性证据”,却遭到FDA专家组的多票否决,前途渺茫…

 

除了以上公司制药巨头,辉瑞、强生、罗氏等制药巨头的多个AD新药项目均遭惨败,且大多数倒在了三期临床,据美国药物生产与研发协会的33家跨国企业会员表示,已经有超6000亿美元“打水漂”。

 

与一般的新药开发可以从失败中寻找蛛丝马迹实现突破不同,面对AD领域众多失败的数据,科学家基本一筹莫展,似乎找不到共性规律和突破口。

 

事实上,目前还不清楚这种疾病的许多决定性分子特征是病因、影响、机制还是进展迹象,这加剧了识别和选择新药可行靶点的困难,就好比我们还难以窥视黑洞的全貌,却想要着急破解黑洞形成的规律。

 

致病机制成迷

 

阿尔茨海默症最早的记载可追溯到1906年,由德国医生Alois Alzheimer发现。在1911年,他首次提出该疾病,并命名为“阿尔茨海默症”。

 

目前,阿尔茨海默病的病因和发病机制尚不完全明确,被广泛接受的致病假说有如下5种:

 

1、β淀粉样蛋白(Aβ)神经毒性假说

 Aβ是AD患者脑内老年斑的主要成分,由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)剪切而成。AD患者β分泌酶-1(BACE-1)活性异常增高,中枢系统清除Aβ能力下降,联合导致Aβ增加。

 

Aβ沉积形成斑块,诱导线粒体功能障碍,促进氧化应激引起神经元死亡,导致患者认知下降。Aβ对多种受体有高亲和力,可抑制烟碱型受体(nAChR)活性,降低长时程增强效应(LTP),引起学习和记忆障碍。

 

Aβ沉积还会诱导小胶质细胞产生活性氧簇,通过引起神经炎症,诱导神经损伤。

 

2、胆碱能损伤假说 

乙酰胆碱(ACh)是介导学习和记忆的主要神经递质,AD患者脑内胆碱能神经元损伤和ACh水平下降可能是认知障碍的重要原因。

 

3、神经元纤维缠结假说 

Tau是微管相关蛋白,可维持轴突运输和微管稳定。生理情况下,tau磷酸化和去磷酸化处于动态平衡;病理条件下,tau磷酸化速率高于去磷酸化,导致tau磷酸化异常升高,促进神经纤维缠结产生,进而诱导神经损伤和认知障碍。

 

4、神经炎症假说 

AD患者脑内小胶质细胞和星型胶质细胞异常激活,可分泌白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎因子,诱导神经炎症,造成神经元死亡。

 

胶质细胞产生的一氧化氮合酶、环氧合酶-2等还可通过促进氧化应激水平,诱导神经炎症发生。

 

5、谷氨酸兴奋毒性假说 

谷氨酸是内源性兴奋神经递质,在中枢神经信号传导中发挥重要作用。

 

但AD进程中神经元死亡释放大量谷氨酸,导致突触间隙谷氨酸浓度异常增加,过度激活NMDAR,介导细胞外Ca2+内流,阻碍正常神经信号传导,引起神经元凋亡并导致认知障碍。

 

针对不同的致病假说大致的治疗策略分类如下表(表1):

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此外,临床前实验模型的制约因素以及早期诊断的局限性是研发AD新药的另外两大挑战。

 

临床前的AD大鼠实验的结果转化到人类身上非常有限,没有经过验证的非侵入性生物标志物,临床上很难诊断AD。

 

只有当临床症状更明显时才能确定,这也导致诊断经常延迟,而重度的症状已经出现神经元死亡等现象,药物干预基本不可逆,最终无计可施。

 

上市药品市场情况

 

近20多年来,美国FDA仅批准6个阿尔兹海默症的治疗药物,即他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚和美金刚多奈哌齐复方制剂。

 

这些药物只能控制或改善认知和功能症状6-12个月,但不能阻止或显著延缓病情的进一步发展。(他克林由于肝脏毒性较强,会产生较为明确的急性肝损伤,现已退市)

 

在专利药到期、仿制药上市和新药贫乏的形势下,2019年全球AD原研药市场规模仅为32.74亿美元左右,呈现出逐年缓慢下滑的态势。


表2 FDA批准阿尔茨海默症治疗药物

近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?


我国已批准用于治疗AD的药物主要有AChEI和NMDA受体拮抗剂、促智类辅助治疗药物、新获批的GV-971(通用名:甘露特钠)


表3国内抗痴呆药物

近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?


据资料显示,2019年国内公立医院抗痴呆药物市场规模为86.58亿元,市场规模呈逐年下降趋势。

 

2019年,促智类药物在抗痴呆药物中市场规模占比82%,胆碱酯酶抑制剂占比12%,NMDA受体拮抗剂占比6%。

 

占比最高的促智类药物近年被纳入辅助用药重点监控名单,市场销售受到极大影响,因此整个抗痴呆药物市场规模出现下滑


近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?

图1国内公立医院抗痴呆药物市场情况(亿元)

 

然而,剔除促智类药物后的抗痴呆药物市场规模近年呈稳步上升态势。

 

2019年市场规模为15.39亿元,2014-2019年CAGR为16%,市场规模持续升高也显示出我国抗痴呆药物需求的增长。


近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?

图2国内公立医院抗痴呆药物(剔除促智药)市场情况(亿元)

 

国内公立医院销售的主流抗痴呆药物(剔除促智药,甘露特钠暂未被统计)中,多奈哌齐销量最好, 2015-2019年间的平均复合销售增速为12.28%;

 

其次为盐酸美金刚,过去5年的平均复合销售增速为14.55%。这两者占据国内公立医院销售金额超过85%,市场优势明显。


近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?

图3 AD治疗药物国内公立医院市场情况(百万元)

 

国内AD治疗药物简介

 

1、胆碱酯酶抑制剂

 胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)增加突触间隙乙酰胆碱含量,是现今治疗轻中度AD的一线药物,主要包括多奈哌齐、卡巴托汀、加兰他敏和石杉碱甲。

 

ChEIs除可改善AD患者认知功能、整体功能和日常功能外,对精神症状也有改善作用。

 

多数患者对ChEIs具有较好耐受性,部分可出现腹泻、恶心、呕吐、食欲下降和眩晕等不良反应。

 

2、NMDA受体拮抗剂

 美金刚是另一类AD治疗一线药物,是FDA批准的第一个用于中重度痴呆治疗的药物。

 

它对于治疗中、重度AD可改善认知功能、日常生活能力、全面能力及精神行为症状。

 

临床中明确诊断的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗,对出现明显精神行为症状的重度AD患者,尤其推荐胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合使用。

 

3、促智类药物

 促智类药物是一类能促进学习、增强记忆力的神经系统药物。

 

促智药物治疗是早期AD患者治疗的主要手段,该病的早期药物干预虽然不能完全逆转患者的病情,但可以明显的改善患认知功能具有一定作用。

 

目前临床上在进行AD治疗时,会适当选用长春西汀、脑蛋白水解物、奥拉西坦或吡拉西坦等促智类作为AD患者的协同辅助治疗药物。

 

4、肠道菌群调节药物

 GV-971药品通用名为甘露特钠,甘露特钠是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物。

 

GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍,达到治疗AD的效果。


近20年无新药面世,研发失败率99%!阿尔茨海默症难在哪?
图4 AD进程中“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略


 进入21世纪以来,全球进入老龄化社会,老年人的健康成为社会热点。

 

而目前全球每年用于AD治疗费用超过6千亿美元,给社会带来了繁重的经济负担。

 

老年痴呆症仍然没有可靠疗法,或许“多靶点协同干预”是一个不错的策略。由于进入痴呆期后AD的神经病理改变已不可逆转,所以防治重点前移的措施势在必行。

 

从防控策略上来看,AD可以借鉴脑卒中的防治模式,采取三级预防的防控措施:一级预防要强调AD危险因素的控制,二级预防应该提前到AD的早期MCI阶段,三级预防在于延缓AD患者认知功能损害的进程。

 

期待革命性突破出现的那一天,让所有患者都可以永远年轻并快乐地生活着。 

 

注:文章资料来源Cell Research、科工力量、各大数据库等。


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