《Blood》重磅解析：CAR-T治疗如何做到100%无复发？这3点是关键

在不久前，Emily刚刚发布了自己“无癌生存”9年的照片，作为全球第一个被CAR-T细胞疗法治愈的儿童，Emily已经成为了CAR-T细胞领域的一面旗帜。

Emily 9年来纪念日晒出的照片（图片来源于网络，如有侵权，请联系删除）

Emily是2012年接受的CAR-T细胞治疗，时至今日，CAR-T细胞疗法已经经过了多代的变革和创新，治疗效果也有了大幅度的提升。实际上，很多类型的血液肿瘤患者在接受CAR-T细胞治疗后可以获得100%的完全缓解率，可以说近些年CAR-T细胞疗法取得了长足的进步。

但是即使CAR-T细胞疗法在不断进步，但是患者5年内完全无复发的数据并没有达到人们的预期，为什么患者在接受CAR-T细胞疗法治疗后依旧可能会面临复发的风险呢？

国际顶级血液期刊《Blood》就在近期为我们带来了最新的分享：在CAR-T细胞疗法相对成熟的大B细胞淋巴瘤的治疗中，总结了CAR-T细胞疗法失败的关键经验。

图片来源：《Blood》杂志官网

关于CAR-T细胞治疗后为何会复发，在此前的研究中就已经找到了一些答案。第一点，目前用于血液肿瘤治疗的靶点为CD19，而B细胞淋巴瘤都会表达CD19，因此就可以起到很好的杀伤作用，但是很不幸的，癌细胞也在也会不断进展，有一小部分肿瘤（大约在30%左右）会隐藏CD19抗原特征，或者干脆就隐藏了CD19，这就使得CAR-T细胞没有瞄准的目标，就可能使得癌细胞再次复发。

第二点则和T细胞自身的状态有关——在以往的研究中就发现，T细胞如果在长期工作但是无法取得成效的时候，即处于一直被激活的状态但是却无法有效地杀死癌细胞的情况下，就可能会进入T细胞衰竭状态。

这在以往的研究中也得到了证实：在接受CAR-T细胞治疗后，那些具有疲惫状态的T细胞的患者可能会存复发的情况。

Ti细胞杀伤肿瘤细胞（图片来源：上海细胞治疗集团）

虽然以上的2个原因会影响到CAR-T细胞治疗的效果，但是目前也找到了对应的应对方式：比如寻找新的抗原和T细胞激活通路。然而在以往的研究中，研究人员还发现肿瘤大小、代谢、炎症反应和高肿瘤负担都会影响到CAR-T细胞疗法的效果，那这是什么原因导致的呢？《Blood》这篇新的研究就给了我们新的治疗经验，也就是提升CAR-T治疗效果、克服耐药的第3个关键点。

研究人员提取了CAR-T细胞治疗患者的血液和肿瘤样本，通过样本的分析和观察发现：那些肿瘤负担比较高的患者其外周血中的炎症相关分子分泌会增加，比如铁蛋白、白细胞介素-6、白细胞介素-15和肿瘤坏死因子-α等，并且干扰素的分泌也会增多。并且一般情况下，这种时候肿瘤相关的巨噬细胞也会增多——在正常情况下，巨噬细胞作为免疫细胞的一种是会杀伤肿瘤细胞的，但是在肿瘤组织中，巨噬细胞会被策反，从而反过来保护癌细胞。

所以当肿瘤相关巨噬细胞和这些细胞因子分泌过多的时候，就会出现如同下图所示的情况：这些细胞和相关的细胞因子会对CAR-T细胞的扩增产生巨大的影响，我们可以很明显看到CAR-T细胞的扩增受到了抑制。

图片来源：参考资料1

这项研究为CAR-T细胞耐药提供了新的解决方案：那就是控制患者的炎症反应、局部的肿瘤相关细胞和降低患者的肿瘤负担。实际上，早在之前的研究中就已经证实炎症反应和癌症的发生密切相关，这种局部的免疫失调和肿瘤微环境相互促进，最终使得癌症发展如虎添翼。

如果想让CAR-T细胞疗法再进一步，取得100%的5年缓解率，那么寻找更多的抗原、让CAR-T细胞更强大之外，我们还需要解决肿瘤的外在环境的困扰。

实际上，目前已经有很多新的临床研究正在不断地探索和尝试，在这方面，中国也不遑多让，率先使用CAR-T细胞表达PD-1抗体治疗晚期实体肿瘤，成为国际首例。

相信伴随着CAR-T细胞疗法机理的深入和不断改进，100%的癌症5年缓解率，或许并不是一个无法企及的目标。