Nature:有机合成新策略,分子编辑直接“删”氮

Nature:有机合成新策略,分子编辑直接“删”氮
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Nature:有机合成新策略,分子编辑直接“删”氮




上世纪60年代,有机合成大师E. J. Corey教授提出了逆合成分析法(retrosynthetic analysis),成为有机合成化学的重要手段之一。然而,战略往往是理想化的,实际上仍需要配以好的战术才能实现,因此衍生出大量的方法学。近年来,分子编辑和后期官能化得到了巨大发展,但是目前主要集中在C-H键官能化(外围编辑,peripheral editing)上,很少用于潜在分子骨架的修饰(骨架编辑,skeletal editing)。这意味着骨架转化是一类具有巨大潜力但尚未开发的新型化学反应(图1a)。从简化逆合成的角度来看,单原子的“插入”和“删除”极具吸引力,例如Wolff、Favorskii和Bayer-Villiger重排等反应就能使碳、氮或氧原子插入到分子骨架中或从分子骨架中删除。尽管如此,可实现的单步骨架转化仍存在一定的局限性。


近日,芝加哥大学化学系的Mark D. Levin教授课题组发展了一种新型的骨架编辑反应——直接“删除”仲胺中的氮原子,释放出N2并生成分子内C-C键偶联产物。反应关键在于一类异头酰胺试剂——N-特戊酰氧基-N-烷氧基酰胺,能够促进脂肪族仲胺的分子间活化,并产生分子内C-C偶联产物。机理研究表明该反应是通过异二氮烯(isodiazene)中间体进行的,后者将氮原子以N2的形式释放出来,同时产生寿命短的双自由基,这些自由基迅速偶联便可形成新的C-C键(图1b)。相关成果发表在Nature 上。


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图1. 研究背景及本工作机理假说。图片来源:Nature

首先,作者选择仲胺2a为模板底物,将其与N-苄氧基-N-乙酰氧基苯甲酰胺1a在四氢呋喃为溶剂的条件下于45 ℃进行反应(图2a),以35%的收率得到去氮产物3a,同时得到了副产物乙酰胺4a,后者可能是通过取代酰基碳而形成的。为此,作者合成了N-特戊酰氧基衍生物1b并在相同的条件下进行反应。值得一提的是,没有检测到相应的特戊酰胺副产物4b,同时以57%的收率得到3a。进一步的研究表明对位三氟甲基取代的试剂1c效果更好(2a在5 h内便可完全转化),特别是1c能以数克规模制备:从市售试剂出发,经三步操作便可制得28 g产物(总收率:78%),并且无需色谱纯化。此外,将反应速率与亲电取代基常数(σ+)作图时,Hammett研究表明斜率为0.60(图2b)。不过,使用标准程序却无法制备出比1c更缺电子的试剂。

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图2. 异头酰胺试剂的开发。图片来源:Nature

在最优条件下,作者探究了该反应的底物范围(图3)。首先,他们考察了该反应的官能团耐受性,结果显示碱性氮杂环(3j-3m)、游离氨基或羟基(3h、3i)以及还原性或Lewis碱性官能团(3c、3f、3g、3l)取代的仲胺都能兼容该反应,以中等至良好的收率得到C-C键偶联产物。其次,他们考察了结构多样性,结果显示该反应能够成功地实现氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷以及相应杂环类似物的缩环,以中等至良好的收率得到相应的环丙烷(3n)、环丁烷(3o)、环戊烷(3p、3q)、环己烷(3r-3t)等。此外,将该方法与现有的胺合成法相结合,可从根本上实现新的逆合成逻辑:[3+2]环加成反应可构建吡咯烷2x2y,随后去除氮原子便可得到环丁烷3x3y,其中3y经加氢胺化可进一步转化为组胺H3受体调节剂5,突显了该方法在药物化学中的潜力。该方法还可以合成叶酸拮抗剂培美曲塞(6,通过保护的前体3z合成),后者可用于肺癌的治疗。接着,作者还利用该方法合成了阻转异构的海洋代谢产物多酚7,而先前的方法则是通过二苯乙烯的氢化来制备3aa7的合成前体)。最后,作者对几种生物活性化合物进行了骨架编辑,包括酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(3ab)、烟碱生物碱阿那他滨(3ac)和高级糖基化终产物抑制剂替尼西坦(3ad)。

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图3. 底物范围研究。图片来源:Nature

为了证实图1b中提出的反应机理,作者进行了一系列实验。对于反应的第一步,作者观察到最小的溶剂作用,这表明最初的亲核取代可能类似于SN2过程。当使用不同的苯甲酰基和烷氧基取代的试剂进行交叉实验时,得到了与分子内C-O键形成相对应的苯甲酸酯,且未检测到任何交叉产物,这表明反应的第二步是分子内过程。此外,烯丙胺2ae在标准条件下进行反应时得到了重排的1,2-二嗪产物8(经异二氮烯的[2,3]-σ重排得到),进一步证实了异二氮烯中间体的存在(图4a);而非对称底物2af进行反应所得到的产物分布则证实了后续的N2释放过程(图4b),这表明笼内重组的可能性很大。其中,一定量的相应对称(“分子间”)产物(9、10)(1-10%的产率,取决于所用的底物)可通过添加TEMPO有效清除,而这种清除剂对分子内偶联产物却干扰很小。最后,为了进一步了解自由基的重组过程,作者使用(环丙基)甲基取代的胺进行了自由基钟实验(图4c),其中底物2ag经历了氮去除且没有检测到重排,而苯基取代的类似物(2ah)则同时得到了环丙烷重排产物(12)和不重排产物(3ah),这表明笼内C-C键的形成涉及自由基。但是,这并不能排除形成3ah的竞争性非自由基途径。

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图4. 机理研究。图片来源:Nature

总结

Mark D. Levin教授课题组开发了一种能够使仲胺底物直接“删”氮的分子骨架编辑异头酰胺试剂。该反应依赖于易原位生成的异二氮烯中间体,该中间体会释放出N2并形成一个新的C-C键。该方法不仅官能团耐受性好,而且还可以用于环胺的环收缩。可以预见,这种转化将成为分子结构优化的有力新武器。

英国约克大学的两位化学家在同期Nature 上对本文进行了题为“Nitrogen deletion offers fresh strategy for organic synthesis”的评述 [1]他们认为该方法可以促进包含药物研发在内的多个应用领域的进步,还有助于化学界实现一个长期的梦想:开发真正的“无痕(traceless)”反应,即,对合成有帮助的分子特征不残留在产物中。Levin教授在谈到此项工作时,说道:“这一发现一方面能够实际应用一类在很大程度上未充分利用的反应,更广泛地说,我们希望它能带来关于如何优化分子的思路转变。” [2]

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论文部分作者。图片来源:芝加哥大学 [2]

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Nature:有机合成新策略,分子编辑直接“删”氮
Skeletal editing through direct nitrogen deletion of secondary amines
Sean H. Kennedy, Balu D. Dherange, Kathleen J. Berger, Mark D. Levin
Nature, 2021, 593, 223–227, DOI: 10.1038/s41586-021-03448-9

参考资料:
[1] Nitrogen deletion offers fresh strategy for organic synthesis
https://www.nature.com/articles/d41586-021-01205-6
[2] UChicago chemists aim to transform the field of chemical discovery
https://news.uchicago.edu/story/building-molecules-tinkertoys-breakthrough-study-may-pave-way


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END

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