Nature：有机合成新策略，分子编辑直接“删”氮

作者/来源：X-MOL资讯

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上世纪60年代，有机合成大师E. J. Corey教授提出了逆合成分析法（retrosynthetic analysis），成为有机合成化学的重要手段之一。然而，战略往往是理想化的，实际上仍需要配以好的战术才能实现，因此衍生出大量的方法学。近年来，分子编辑和后期官能化得到了巨大发展，但是目前主要集中在C-H键官能化（外围编辑，peripheral editing）上，很少用于潜在分子骨架的修饰（骨架编辑，skeletal editing）。这意味着骨架转化是一类具有巨大潜力但尚未开发的新型化学反应（图1a）。从简化逆合成的角度来看，单原子的“插入”和“删除”极具吸引力，例如Wolff、Favorskii和Bayer-Villiger重排等反应就能使碳、氮或氧原子插入到分子骨架中或从分子骨架中删除。尽管如此，可实现的单步骨架转化仍存在一定的局限性。

近日，芝加哥大学化学系的Mark D. Levin教授课题组发展了一种新型的骨架编辑反应——直接“删除”仲胺中的氮原子，释放出N₂并生成分子内C-C键偶联产物。反应关键在于一类异头酰胺试剂——N-特戊酰氧基-N-烷氧基酰胺，能够促进脂肪族仲胺的分子间活化，并产生分子内C-C偶联产物。机理研究表明该反应是通过异二氮烯（isodiazene）中间体进行的，后者将氮原子以N₂的形式释放出来，同时产生寿命短的双自由基，这些自由基迅速偶联便可形成新的C-C键（图1b）。相关成果发表在Nature 上。

图1. 研究背景及本工作机理假说。图片来源：Nature

首先，作者选择仲胺2a为模板底物，将其与N-苄氧基-N-乙酰氧基苯甲酰胺1a在四氢呋喃为溶剂的条件下于45 ℃进行反应（图2a），以35%的收率得到去氮产物3a，同时得到了副产物乙酰胺4a，后者可能是通过取代酰基碳而形成的。为此，作者合成了N-特戊酰氧基衍生物1b并在相同的条件下进行反应。值得一提的是，没有检测到相应的特戊酰胺副产物4b，同时以57％的收率得到3a。进一步的研究表明对位三氟甲基取代的试剂1c效果更好（2a在5 h内便可完全转化），特别是1c能以数克规模制备：从市售试剂出发，经三步操作便可制得28 g产物（总收率：78％），并且无需色谱纯化。此外，将反应速率与亲电取代基常数（σ⁺）作图时，Hammett研究表明斜率为0.60（图2b）。不过，使用标准程序却无法制备出比1c更缺电子的试剂。

图2. 异头酰胺试剂的开发。图片来源：Nature

在最优条件下，作者探究了该反应的底物范围（图3）。首先，他们考察了该反应的官能团耐受性，结果显示碱性氮杂环（3j-3m）、游离氨基或羟基（3h、3i）以及还原性或Lewis碱性官能团（3c、3f、3g、3l）取代的仲胺都能兼容该反应，以中等至良好的收率得到C-C键偶联产物。其次，他们考察了结构多样性，结果显示该反应能够成功地实现氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷以及相应杂环类似物的缩环，以中等至良好的收率得到相应的环丙烷（3n）、环丁烷（3o）、环戊烷（3p、3q）、环己烷（3r-3t）等。此外，将该方法与现有的胺合成法相结合，可从根本上实现新的逆合成逻辑：[3+2]环加成反应可构建吡咯烷2x和2y，随后去除氮原子便可得到环丁烷3x和3y，其中3y经加氢胺化可进一步转化为组胺H3受体调节剂5，突显了该方法在药物化学中的潜力。该方法还可以合成叶酸拮抗剂培美曲塞（6，通过保护的前体3z合成），后者可用于肺癌的治疗。接着，作者还利用该方法合成了阻转异构的海洋代谢产物多酚7，而先前的方法则是通过二苯乙烯的氢化来制备3aa（7的合成前体）。最后，作者对几种生物活性化合物进行了骨架编辑，包括酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（3ab）、烟碱生物碱阿那他滨（3ac）和高级糖基化终产物抑制剂替尼西坦（3ad）。

图3. 底物范围研究。图片来源：Nature

为了证实图1b中提出的反应机理，作者进行了一系列实验。对于反应的第一步，作者观察到最小的溶剂作用，这表明最初的亲核取代可能类似于S_N2过程。当使用不同的苯甲酰基和烷氧基取代的试剂进行交叉实验时，得到了与分子内C-O键形成相对应的苯甲酸酯，且未检测到任何交叉产物，这表明反应的第二步是分子内过程。此外，烯丙胺2ae在标准条件下进行反应时得到了重排的1,2-二嗪产物8（经异二氮烯的[2,3]-σ重排得到），进一步证实了异二氮烯中间体的存在（图4a）；而非对称底物2af进行反应所得到的产物分布则证实了后续的N₂释放过程（图4b），这表明笼内重组的可能性很大。其中，一定量的相应对称（“分子间”）产物（9、10）（1-10％的产率，取决于所用的底物）可通过添加TEMPO有效清除，而这种清除剂对分子内偶联产物却干扰很小。最后，为了进一步了解自由基的重组过程，作者使用（环丙基）甲基取代的胺进行了自由基钟实验（图4c），其中底物2ag经历了氮去除且没有检测到重排，而苯基取代的类似物（2ah）则同时得到了环丙烷重排产物（12）和不重排产物（3ah），这表明笼内C-C键的形成涉及自由基。但是，这并不能排除形成3ah的竞争性非自由基途径。

图4. 机理研究。图片来源：Nature

总结

Mark D. Levin教授课题组开发了一种能够使仲胺底物直接“删”氮的分子骨架编辑异头酰胺试剂。该反应依赖于易原位生成的异二氮烯中间体，该中间体会释放出N₂并形成一个新的C-C键。该方法不仅官能团耐受性好，而且还可以用于环胺的环收缩。可以预见，这种转化将成为分子结构优化的有力新武器。

英国约克大学的两位化学家在同期Nature 上对本文进行了题为“Nitrogen deletion offers fresh strategy for organic synthesis”的评述 ^[1]，他们认为该方法可以促进包含药物研发在内的多个应用领域的进步，还有助于化学界实现一个长期的梦想：开发真正的“无痕（traceless）”反应，即，对合成有帮助的分子特征不残留在产物中。Levin教授在谈到此项工作时，说道：“这一发现一方面能够实际应用一类在很大程度上未充分利用的反应，更广泛地说，我们希望它能带来关于如何优化分子的思路转变。” ^[2]