【Nat Rev Drug Discov】肿瘤新靶标:CDC42BPA/MRCKα激酶

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【Nat Rev Drug Discov】肿瘤新靶标:CDC42BPA/MRCKα激酶

最近,Nat Rev Drug DiscovCDC42BPA/MRCKalpha: akinasetargetfor brain, ovarian and skin cancers为题发表短文,介绍了癌症治疗的潜在新激酶靶标CDC42BPA/MRCKα的在肿瘤中的作用及选择性抑制剂的研究近况。

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肌动蛋白-肌球蛋白是决定细胞形状的关键因素,其伸长和收缩调节细胞极化、迁移和分裂等。肌动蛋白-肌球蛋白动力学由肌球蛋白II调节轻链(MLC)上的肌球蛋白磷酸化调节,其刺激肌球蛋白重链的ATP酶活性和随后的收缩力产生。
一些激酶如ROCK可以调节MLC磷酸化,科学家对ROCK研究较多,认为其有可能成为抗肿瘤靶标。ROCK激酶由小GTPase RhoA和RhoC激活,ROCK抑制剂可以在临床前模型中减少癌症的侵袭和转移,但是大多数都没有进展到临床试验

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相比之下,另一个调节MLC磷酸化的激酶家族——强直性肌营养不良相关的CDC42结合激酶(myotonic dystrophy-related CDC42-binding kinases,MRCK或CDC42结合蛋白(CDC42-binding proteins,CDC42BPs),它们受GTPase CDC42调节——但研究较少。最近研究揭示,CDC42BPA/MRCKα激酶具有成为抗肿瘤靶点的潜力

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疾病中的作用

最近发现,CDC42BPA和CDC42BPB与多种癌症有关,包括皮肤癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤。通过CDC42BPA/CDC42BPB双靶抑制剂针对757种的癌细胞系筛选,发现两个抑制剂具有广谱的体外抗肿瘤活性,体内也能够抑制鳞状细胞癌小鼠模型的肿瘤生长。
CDC42BPA在晚期浆液性卵巢癌(HGSOC)中经常发生改变,CDC42BPA的敲除能抑制了HGSOC细胞生长并诱导凋亡。CDC42BPA缺失也使这些细胞系对化疗用卡铂敏感,并且用CDC42BPA/B抑制剂处理肿瘤细胞可以看到和CDC42BPA敲除一致的肿瘤表现。
临床样本研究发现,胶质母细胞瘤边缘的CDC42BPA活性增加。在小鼠模型中,CDC42BPA信号在放疗反应中被激活,诱导胶质母细胞瘤细胞迁移和侵袭。同时敲除CDC42BPA和CDC42BPB可阻断辐射诱导的迁移增加,CDC42BPA/B抑制剂也能增加小鼠模型的存活率。

化学抑制剂

有几种抑制剂具有CDC42BPA和CDC42BPB抑制活性,但没有亚型选择性抑制剂。首个抑制剂基于吡唑-3-甲酰胺骨架,得到先导化合物BDP5290,对其CDC42BPA具有中等效力(IC50 = 0.9 µM)。然而,BDP5290作为化学探针受到限制,因为它对CDC42BPB(IC50 = 0.4 µM)、ROCK1和ROCK2(IC50 = 0.6 µM)具有相似的效力。

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最近报道了氮杂吲哚螺环类的两个化合物BDP8900和BDP9066,其中噻唑和嘧啶修饰显示对CDC42BPA和CDC42BPB有一些特异性。这两种抑制剂对CDC42BPA和CDC42BPB都有很高的亲和力(Ki = <1 nM),具有窄谱活性(分别抑制101种激酶中的4种和9种激酶,在1μM时的抑制阈值为75%)。此外,对ROCK1和ROCK2也有一定的选择性。这两个系列化合物的发现为设计合成高选择性和细胞活性的CDC42BPA和CDC42BPB抑制剂,提供了较好的前期基础。
作者乐于见到CDC42BPA和CDC42BPB作为肿瘤候选靶标获得更多研究,产生更多工具分子及候选药物。

参考文献:Nat Rev Drug Discov. 2021,20(3):167. doi: 10.1038/d41573-021-00023-9.

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