新冠口服药井喷!郭德银、张绪穆合作开发的口服抗新冠候选药物

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2021年10月14日,预印版bioRvix发表了中山大学郭德银和南方科技大学张绪穆合作开发的口服抗新冠候选药物ATV006的临床前数据。因为还是基于Remdesivir改造来的,且动物药效还不错,所以就仔细总结一下这篇文章报道的ATV006和上海药物所沈敬山等人开发的VV116相关数据。

前面我总VV116的信息,具体参见下文,就不赘述:

深度好文|国内新冠口服药VV116到底是啥?和瑞德西韦、默沙东口服药有何区别

讲述ATV006之前,还是很想和大家再看看Redmesivir的结构:

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介绍VV116的时候已经解释过为什么Remdesivir当初要做也只能做静脉注射给药,为什么它治疗新冠的疗效不佳,此处再简要总结几句:
(1)Remdesivir的前药设计思路源于抗丙肝药物Soforbuvir,这个前药部分具有肝靶向,口服给药Soforbuvir首过肝脏时,能够迅速吸收,在肝细胞相关酶作用下迅速产生单磷酸形式,继而快速生成活性三磷酸形式,发挥抗病毒作用;所以Remdesivir不能口服,因为口服首过代谢太快了,这是只能做静脉的原因;
(2)水解此类前药磷酯酰胺的酶具有细胞特异性,上图左侧“胞内”途径所示,SARS-CoV-2靶向的呼吸道细胞中,这些酶分布很少,甚至没有,所以就算Remdesivir以原型药进入靶细胞,也不能代谢转化成三磷酸形式。
(3)Remdesivir血浆中代谢产生母体核苷GS-441524速度慢,但是也能产生,这就是Remdesivir也具有一定抗病毒活性的原因,母体核苷进入细胞后,再缓慢代谢产生单磷酸形式,进而快速产生三膦酸形式,尽管慢,但是还是能产生活性形式,发挥抗病毒活性。
2021年2月1日,张绪穆和郭德银团队在JMC上发文验证了GS-441524具有抗病毒活性,并在小鼠体内验证了其抗SARS-CoV-2的疗效和安全性,但是给药方式是腹腔注射。
因此,后续的研究不在关注Remdesivir这种以原型药递送进入细胞的思路,只关注一件事情:怎么将瑞德西韦母体核苷GS-441524或者其类似物送入血浆,做出口服前药就可以。
VV116是这么干的,ATV006也是这么干的。
前药设计思想很简单,就是把极性羟基酯化,提高口服吸收,进入血浆后代谢产生母体核苷GS-441524,只要GS-441524血浆浓度足够,就一定会有活性,因为这个已经验证过了。
VV116糖环上的三个羟基都酯化了,而ATV006只酯化了一个羟基,结构如下:

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当然这是设计改造21个前药后优选的结构,并不是只做了这一个。
先看看抗病毒活性,作者在Vero-E6细胞系中测试了SARS-CoV-2以及两个流行突变株的抗病毒活性,活性均优于GS-441524:

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优于Remdesivir可以理解,优于母体核苷GA-441524是怎么回事?这可能是酯化后的ATV006透膜性增加,进入细胞比例增加,这种酯在胞内也是很容易水解的,总的结果就是,同等浓度下,ATV006能送更多的母体核苷GS-441524进入细胞,所以活性更好。作者确实测过ATV006的透膜性,Caco-2细胞体系中,ATV006的透膜速率小于GS-441524,那么我们上述解释是否就不正确呢?这不一定,Vero-E6细胞系和Caco-2还是有不一样的地方。除此,如何解释二者体外活性差别,欢迎讨论
这个不能直接和VV116比较,因为实验人员不一样,测试体系也有不同,但是二者都优于瑞德西韦和GS-441524
我们前文叙述过,最主要的目的就是设计前药,口服后能够递送GS-441524进入循环,所以我们看看药物代谢结果,就是口服给药ATV006,检测血浆GS-441524含量:

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参考文献1
药代性质非常好,大鼠口服生物利用度98%,这就相当于口服ATV006和静脉给药ATV006在血浆中产生GS-441524效果一样,这个设计很成功,甚至都比VV116好,另外食蟹猴口服生物利用度也有30%,这是足够去发挥药效的。
接下来就是最重要的小鼠体内药效了,作者在转hACE2小鼠和腺病毒递送ACE2小鼠模型中评价了ATV006抗SARS-CoV-2活性,攻毒同时口服给药250mpk或500mpk的ATV006,阳性对照选用EIDD-2801(Molnupiravir),口服500mpk,每天一次,连续给药4天。

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参考文献1
上图可以明显看出,两种模型中,250mpk和500mpk剂量均能显著降低病毒肺部载量,在腺病毒递送ACE2小鼠模型中,250mpk ATV006和500mpk EIDD-2801看起来效果一致,但是这并不代表活性优于EIDD-2801,因为图C中,250mpk的ATV006和500mpk的ATV006效果也是相当的。这一点应该是要引起重视的,PCR法检测病毒滴度本身精度就不是很高。
治疗组中,同时肺部炎症和损伤也是得到明显改善的,这个不放图了,放了也看不清,感兴趣的可以参看原文。
随后作者在转hACE2小鼠模型中评价了化合物ATV006抗新冠病毒δ变体的疗效,ATV006治疗组分为100mpk和250mpk,阳性对照EIDD-2801还是500mpk,口服,每天一次,连续给药五天。

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参考文献1
结果还是很好,治疗组均未出现死亡,而且肺部和脑部病毒滴度显著低于空白对照组,100mpkATV006组和500mpkEIDD-2801组肺部病毒滴度相当,弱于250mpkATV006治疗组,这个实验倒是可以初步说明对于新冠病毒δ变体的疗效优于EIDD-2801。
作者随后还测试了ATV006对其他几种冠状病毒的体外抑制活性,结果如下:

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以上病毒看起来都不含“冠状”,但是都属于冠状病毒哈。
总的来说,ATV006从前药设计来说,是很成功的,体外病毒活性、药代动力学数据、体内抗病毒效果、广谱抗冠状病毒活性等等都很不错,但是还是有几个问题值得大家一起探讨:
(1)在透膜性弱于GS-441524情况下,为什么ATV006的抗病毒效果优于GS-441524?
(2)结果较相似,核苷类抑制剂如何规避专利问题,毕竟KRAS G12C抑制剂专利撞车事件太过轰轰烈烈了。
(3)在沈敬山团队文章“Bioorg. Med. Chem. 46 (2021) 116364”中详细改造过瑞德西韦母体核苷GS-441524,其中前药也改造了一系列,其中文中化合物5c结构就是ATV006:
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参考文献2

我特地去SI里面找了核磁和结构:

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参考文献2SI
然后对比本文的ATV006:

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参考文献1
那么就会有两个问题,首先就是ATV006和VV116系列化合物专利的问题,如果二者申请专利,5c和ATV006必定在各自专利的实施例中,这就看谁申请授权的时间更早了,如果是ATV006后续也要进行临床开发的话。
(4)当初沈敬山团队为何放弃5c的开发,进而选择vv116呢?从本文的研究结果来看,ATV006(5c)的效果还是很好的,且大鼠生物利用度优于vv116。在沈敬山团队的文章中,5c的抗新冠病毒的活性EC50为023μM,这和本文活性有差异的原因很正常,毒株不一样、测试浓度不一样、体系不一样。而且沈敬山团队5c的大鼠生物利用度依旧很高。实际上沈敬山团队这篇文章优选了三个化合物5a,5c,5g(盐酸盐)。上图可以看结构,但是这三个化合物后续都没有被选择,而是选择了5g的氘代类似物,也就是VV116,我推测还是为了规避专利,目前临床前的数据来看,活性方面和代谢稳定性以及安全性应该不是主要考虑的因素。
(5)其实也可以看出异丁基这个基团在前药设计中的重要性,两个独立课题组同时找到了并且相互验证了。
以上纯属个人看法,欢迎大家讨论。
参考文献:
1、The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants
2、Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2

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