2020盘点：临床试验失败案例TOP10！

适应症：HIV疫苗

赞助商：葛兰素史克（GSK）和赛诺菲

今年2月，南非的研究人员放弃了对GSK和赛诺菲的疫苗成分组合进行测试的大规模研究，因为与安慰剂相比，研究性疫苗ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E对HIV没有额外的保护作用。

据报道，这是一种疫苗组合，一部分是赛诺菲巴斯德开发的一种以金丝雀痘为载体的疫苗ALVAC-HIV，另一部分是gp120蛋白亚单位疫苗和GSK开发的佐剂组成的双组分疫苗。这种疫苗在一项名为HVTN 702的2b/3期临床试验进行测试，试验招募了5400名18-35岁的性活跃男性和女性。数据显示，疫苗组有129例感染，而安慰剂组有123例。两组年感染率均为4%。

针对HIV的疫苗缺口显得尤其严重，因为疫苗方案是唯一显示出对HIV有保护作用的方案。十多年前在泰国进行的一项针对候选疫苗RV144的临床试验中，RV144产生了31%的疗效，适度但令人鼓舞。

后续研究从一种旨在提高疗效的新佐剂开始。当时，美国国立卫生研究院变态反应与传染病研究所所长安东尼·福西（Anthony Fauci）说：“如果疫苗成功，与现有抗逆转录病毒药物结合，可能成为HIV棺材上的最后一颗钉子。”

可惜的是，GSK和赛诺菲的数据迫使人们认识到HIV的严酷状态，ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E曾是世界上艾滋病疫苗的主要候选组合，但却根本不起作用。

现在，接力棒已经传给强生及其学术伙伴，他们正在进行强生的“马赛克”疫苗Ad26的临床试验。这种疫苗结合了多种HIV病毒株的片段，试图刺激广泛的免疫反应。

一项名为Imbokodo的2b期研究在撒哈拉以南非洲招募了2600名年龄在18-35岁之间的年轻女性，预计2021年取得初步结果。同时，在北美、拉丁美洲和欧洲正在对3800名男男性行为者和变性人进行3期试验Mosaico，并将在2023年或2024年公布结果。

事实证明，与SARS-CoV-2相比，HIV是一种更难作为疫苗靶点的生物体，但一些新型COVID-19疫苗的基础技术可能提供另一种选择。目前，美国监管机构已经批准的辉瑞/生BioNTech和Moderna的COVID-19疫苗基于mRNA，这是对免疫方法的认可。

今年早些时候，Moderna报道说，一种基于mRNA的实验性HIV疫苗被证明能在猴子体内引发针对HIV样病毒的中和抗体的产生，这让人对人类疫苗的可行性产生了希望。

适应症：COVID-19

赞助商：赛诺菲和GSK

赛诺菲和GSK佐剂重组蛋白COVID-19疫苗的一项小型试验是进入该名单的最新项目。

此前，在440名参与者中进行的1/2期试验显示，该疫苗在18-49岁的成年人中刺激了类似于从COVID-19中恢复患者的免疫反应，但显然由于“抗原浓度不足”，它在老年人中似乎没有效果。这意味着疫苗必须重新配制，并进行新的2b期研究，而这两个合作伙伴一直希望在2020年底前进入第3期。

疫苗使用重组蛋白的方法一直被认为比其他技术（如mRNA）需要更长的时间，但也具有更大的扩展潜力，以满足全球需求。赛诺菲和GSK曾表示，他们预计2021年能够拿出10亿剂疫苗，而且全球需求预计在一段时间内仍将供不应求。但目前看来，该疫苗可能会推迟到今年年底获得批准。

在发达国家，这一推迟可能不是什么大事，毕竟已有基于mRNA的疫苗开始大规模使用。但是对低收入国家来说，这却是一个巨大的挫折。由于赛诺菲/GSK将提供全球疫苗采购机构所依赖的近三分之一的疫苗剂量，试验推迟对贫穷国家来说是一个沉重的打击。

总的来说，随着辉瑞/BioNTech和Moderna的疫苗已经陆续推出，人们对疫苗预防COVID-19的乐观情绪日益高涨。但赛诺菲/GSK疫苗的推迟、阿斯利康腺病毒疫苗AZD1222的问题挥之不去，以及最近澳大利亚生物技术公司CSL放弃其1期研究候选疫苗UQ-CSL v451的消息，都在及时提醒人们：药物和疫苗开发是一个高风险事业。

适应症：自闭症

赞助商：罗氏

对于仍没有治疗方法批准的适应症领域来说，当一种候选药物被淘汰时，总是让人大失所望。2020年罗氏放弃了balovaptan的研发，这种在研药物一直是孤独症谱系障碍（ASD）潜在治疗领域的领头羊。

根据美国疾病控制和预防中心（CDC）的数据，大约每59个儿童中就有1个被确认患有自闭症，伴随着社交和交流的困难，以及重复行为等其他症状。

目前，临床指南上只有抗精神病药物如利培酮（risperidal）有自闭症（ASD）的适应症，这类药物专门用来减轻自闭症患者的易怒情绪，但也会引起严重的副作用。

罗氏曾希望balovaptan（曾称为RG7314）成为第一个解决ASD潜在机制的药物。这对制药行业来说是一个巨大的挑战，主要是因为ASD是一种多样的、异质性的疾病。诺华和Seaside Therapeutics的自闭症治疗项目也以失败告终。

在研药物balovaptan是一种加压素1a受体拮抗剂，它能阻断某种激素，这种激素在几年前首次成为ASD药物的可能靶点，其可以帮助大脑中的神经元相互交流，并似乎在社会联系中发挥作用。

类似的方法也在催产素上进行过研究。在一项针对自闭症儿童的小型研究中，催产素似乎能增强社会功能，该研究于2017年进行，但其他临床试验均未通过。

两年前，美国FDA授予balovaptan突破性疗法称号，但罗氏在其2020年第一季度的财报更新中透露，一项中期分析表明这种药物显示疗效的可能性很小，公司放弃了在成人ASD患者中进行3期试验的计划。

从那时起，balovaptan不再出现在罗氏的候选药物管线中，尽管罗氏仍在致力于自闭症的治疗，但它的注意力现在转移到了G7816上，这是一种小分子、高选择性的GABAAα5受体的正变构调节剂。罗氏称，GABAAα5受体在受ASD影响的关键脑区表达。

此外，今年早些时候，在一项英国-中国的研究中发现了另一种潜在的治疗方法：对一般性血压药物bumetanide在83名患有ASD的儿童中的研究发现，与安慰剂相比，患儿症状严重程度降低，副作用少。Bumetanide也对GABA通路起作用。

适应症：阿尔茨海默病

赞助商：罗氏/AC Immune

随着抗淀粉样蛋白药物在阿尔茨海默病（AD）中屡屡不能取得任何进展，靶向tau蛋白已成为痴呆症药物研发人员的新焦点。然而2020年9月，抗tau药物领域领先的候选药物之一semorinemab也遭遇了挫折，表明这个目标可能同样具有挑战性。

这款抗tau蛋白抗体针对500名早期（前驱症状到轻度）AD患者的2期试验TAURIEL失败，结果显示，与安慰剂相比，semorinemab无法达到其主要疗效终点，即减少临床痴呆评分（CDR）量表总分的下降。同时，该药物还错过了两个次要终点，即认知能力和日常生活活动。这个结果对其他靶向tau药物的开发药企（包括艾伯维、渤健和礼来）来说无疑是一记重创。

Tau是一种存在于中枢神经系统细胞中的蛋白质，它已成为老年痴呆症的药物靶点，因为它聚集在一起，在老年痴呆症患者的大脑中形成“缠结”，才导致与细胞损伤和神经元死亡有关的病症。

这一领域的早期先驱TauRx公司一种名为LMTX的tau聚集抑制剂正在2/3期试验中，预计在2021年发布结果；艾伯维的候选物ABBV-8E12和渤健的BIIB092也处于2期试验中；而礼来的ACI-3024正在进行第一阶段的研究。

罗氏还对中度AD患者进行了另一项研究LAURIET，结果将于2022年公布。这项早期研究被认为是semorinemab证明对老年痴呆症有最佳疗效的机会。

此外，罗氏在去年7月通过与比利时制药商优时比达成的1.2亿美元前期交易，将另一种tau药物添加到其生产线中，交易总价值高达20亿美元，这为其提供了一个备用方案，一旦semorinemab被证明无效。该交易的目标候选物UCB0107在达成协议时还没有开始对AD进行试验，但在神经退行性疾病“进行性核上性麻痹（PSP）”患者中已经进行了1期研究。

令人担心的是，随着靶向tau药物的失败增加，制药行业最终可能会将数十亿美元的研发资金投入到与针对淀粉样蛋白药物同样令人失望的项目中。而且目前仍有大量的靶向淀粉样药物在研发中，罗氏就有两种——gantenerumab和crenezumab，但都已处于后期测试阶段。渤健也在寻求其同类领先的候选药物aducanumab在今年3月前获得审批。

适应症：三阴性乳腺癌

赞助商：罗氏

2019年3月，罗氏检查点抑制剂Tecentriq（atezolizumab）被批准与百时美施贵宝/新基化疗药物Abraxane（白蛋白结合紫杉醇）联合治疗PD-L1阳性的新诊断的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，成为高侵袭性肿瘤和乳腺癌的第一种免疫肿瘤学选择。然而，快进到2020年8月，一项针对PD-L1阳性、转移性TNBC患者的3期试验IMpassion131却没有达到终点。

在之前的3期研究IMpassion130中，Tecentriq与Abraxane联合使用显示出统计学上显著的无进展生存期益处，尽管未经正式分析，但对于转移性TNBC患者和肿瘤表达PD-L1（≥1%）的患者，患者总体生存期的改善也具有临床意义。因此，Tecentriq与Abraxane联合治疗不能切除的局部晚期或转移性TNBC以及肿瘤表达PD-L1（≥1%）的成人患者获得了美国FDA加速批准。

但在IMpassion131试验中，罗氏使用常规的、紫杉醇仿制药（与Abraxane不同，未结合白蛋白）与其PD-L1抑制剂Tecentriq联合用于同样转移性、PD-L1阳性TNBC患者。结果显示，与紫杉醇联合安慰剂相比，Tecentreq联合紫杉醇不能降低疾病进展或死亡的风险，免疫治疗组的生存率有下降的趋势。美国FDA称，Tecentriq在TNBC患者中的应用需要取决于在其他试验中证明的治疗效果。

罗氏此前曾暗示，Tecentriq的销售额可能高达10亿美元，而且会被批准用于治疗膀胱癌和肺癌。由于Tecentriq在TNBC治疗中的效果不稳定，很可能影响该药物的销售增长。但2020年还是有好消息，罗氏在IMpassion031研究中发现，不管PD-L1的状态如何，Tecentriq都能有效地作为TNBC患者的术前（新辅助）治疗方法。

适应症：杜氏肌营养不良

赞助商：Catabasis

在2020年，开发杜氏肌营养不良症（DMD）药物的公司中，有不止一家处于后期研发阶段的公司迎来失望的结果，但Catabasis公司edasalonexent的失败让人感受最深。

自2011年开发以来，这种药物一直被认为是治疗DMD患者的一种潜在疗法，不管DMD患者的潜在突变是什么。而目前已获得批准的DMD药物，如Sarepta的Exondys 51（eteplirsen）和NS Pharma的Viltepso（viltolarsen）都靶向DMD的特异性突变。除此之外，edasalonexent也被认为是DMD的三合一疗法，可以减缓肌肉萎缩、保护心脏功能、减少骨折。

在2017年公布的一项中期试验中，edasalonexent未能达到临床终点，使得该药物已经成为高风险项目。但Catabasis继续进行了3期研究PolarisDMD，结果该药物错过了主要和次要终点。

Catabasis别无选择，只好放弃了这款口服NF-kB抑制剂。这一举措使得该公司只剩下一种治疗囊性纤维化的临床前阶段药物和5200多万美元的现金储备。而且edasalonexent是Catabasis的第二大研发失败。四年前，这家公司在一项针对高胆固醇治疗的2期试验失败后，放弃了之前的先导药物CAT-20154。

当然，除了Catabasis，瑞士生物技术公司Santhera的idebenone也遭遇了相同的情况，为了节约成本，该公司被迫裁员50人，并转向2b期DMD候选物vamorolone，预计2021年第二季度公布数据。

然而，三种潜在的基因治疗方法正在临床开发中取得进展。辉瑞PF-06939926、Sarepta/罗氏候选物SRP-9001和Solid Biosciences公司的SGT-001都有人体试验的初步数据，前两个应该在今年进入后期试验。Solid的项目曾因临床搁置而被搁置，不过现在已经获准重新开始研究。

与此同时，礼来最近通过与Precision Biosciences合作加入了这场竞争，而Ultragenyx则与Solid Bio合作开发了另一个候选产品。安斯泰来准备在2020年底前开始其疗法ASP-0367的临床试验。

适应症：非酒精性脂肪性肝炎

赞助商：Genfit

2020年再次证明，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）对药物研发人员的挑战是多么艰巨。Genfit的elafibranor在7月公布的3期研究RESOLVE-IT中证明，无法改善患者的预后。

与安慰剂相比，elafibranor在没有恶化纤维化疤痕的情况下没有达到解决NASH的主要终点，也没有达到试验的次要目标，这被证明是该药物的全面失败。这家法国生物技术公司表示，数据不太可能支持这款PPARα/δ激动剂在美国和欧洲获批成为脂肪肝治疗药物，因此继续试验所需的投资是不合理的。为了节省现金，Genfit削减了40%的员工。

尽管Genfit放弃了这项研究，但它并没有完全放弃这种药物，其还在推进原发性胆管炎（PBC）的治疗。PBC是一种慢性自身免疫性疾病，肝内胆管逐渐被破坏，导致肝硬化。一项名为Elative的3期试验正在进行中。

近年来，生物制药公司蜂拥进入NASH治疗领域，他们被成为获准治疗影响全球数百万人且越来越普遍的疾病的首批药物的光环所吸引，相信将获得高额的回报。最终结果是，elafibranor也加入了关键性试验未能对NASH产生影响的失败药物名单。2019年的两款重量级NASH试验药物分比为吉利德的ASK1抑制剂selonsertib和诺华/Conatus的泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂emricasan，而近期的失败案例包括Cymabay Therapeutics的PPARδ激动剂seladelpar。

目前这个领域的领先者是Intercept的obeticholic acid（OCA），该药物已经向美国FDA提交申请，但在去年6月被拒绝，理由是它的益处“不确定”。OCA已经被批准治疗PBC，因此elafibranor也希望拿下这一预期适应症。

此外，Genfit继续开发一种基于血液的NASH诊断方法，这是最初为了支持elafibranor项目，作为肝活检的替代品，本身可能是一种有价值的商业产品。

适应症：混合性血脂异常

赞助商：阿斯利康

阿斯利康的鱼油衍生药物Epanova试图仿效Amarin的重磅畅销药Vascepa，并希望表明它可以降低高血脂患者的心脏风险，以替代他汀类药物Crestor在失去专利保护之前在这个领域的主导。

但希望在2020年1月破灭了，当时阿斯利康宣布决定放弃将Epanova（omega-3羧酸）作为他汀类药物的一种附加药物降低混合性血脂异常（一种以甘油三酯水平升高为特征的疾病）患者心血管风险的3期临床研究STRENGTH。

2013年，阿斯利康收购了总部位于美国的Omthera Pharmaceuticals，将Epanova纳入了其生产线，以建立其心血管药物业务。自2014年以来，Epanova已被批准用于治疗严重高甘油三酯血症的小范围适应症，但它从未上市，阿斯利康转而支持其用于更广泛的患者群体，希望通过STRENGTH试验将其商业化。

此前Consensus分析师预测，Epanova的最高销售额在10-20亿美元之间，这将大大有助于巩固阿斯利康的心血管、肾脏和新陈代谢（CVRM）领域的专营权。但在Epanova被放弃后，阿斯利康立即对该项目进行了1亿美元的账面划减，目前该项目已退出上市渠道。

与此同时，Amarin也有自己的问题。2020年4月，美国地方法院宣布Vascepa的五项专利无效，这为Hikma制药公司和Dr Reddy实验室等潜在的仿制药竞争扫清了道路。目前Amarin正准备在没有“财大气粗”营销合作伙伴的情况下在欧洲销售Vascepa，指望专利保护能延续到2039年。

适应症：COVID-19

赞助商：多家药企

2020年COVID-19治疗领域有一系列失败的试验，但其中名声最大的莫属Hydroxychloroquine（羟氯喹）。它之所以脱颖而出，是因为当时的美国总统唐纳德·特朗普（Donald Trump）强烈地宣传这种药物，他形容这种药物是“游戏规则的改变者”，并说他一直在预防性地服用这种药物，以防感染；巴西总统杰尔·博尔索纳罗（Jair Bolsonaro）等其他公众人物也是如此。而且这些宣传是在临床结果显示羟氯喹对COVID-19没有影响之前就出现了。

羟氯喹和相关药物氯喹在大流行初期被吹捧为预防或治疗COVID-19的可能药物，基于体外数据表明它们可以抑制SARS-CoV-2病毒。仅根据初步数据，羟氯喹在2020年6月获得了紧急使用授权（EUA），允许在医院使用，以抗击COVID-19大流行。但随着多项研究发现，无论是作为接触后预防还是作为COVID-19治疗，这种低成本的药物都没有任何益处，因此这种药物的价格也一落千丈。

在英国牛津大学大规模康复试验中，1542名接受羟氯喹治疗患者的28天死亡率与3132名接受标准治疗的患者的28天死亡率相似。该药也没有改善住院时间或其他临床结果。研究还表明，在这些患者中，低效的皮质类固醇地塞米松能有效地降低死亡率，且在羟氯喹失败的情况下取得了成功。

此后WHO停止了其临床试验的羟氯喹组，仿制药羟氯喹制造商诺华和美国国立卫生研究院（NIH）也很快结束了对住院COVID-19患者的研究。面对越来越多的临床证据表明该药无效之后，美国FDA警告不要在COVID-19患者中使用，并撤销了EUA。另一方面，羟氯喹对COVID-19住院患者治疗的失败，成为了研究者将注意力转移到更有希望的候选药物的催化剂。

目前由比尔和梅琳达盖茨基金会等组织资助的COPCOV试验正在分析羟氯喹是否对COVID-19预防有任何益处。这种可能性似乎有悖于这种药物，但研究人员坚持认为，使用的剂量是安全的，而且疫苗的普遍推广可能还需要几个月的时间，因此这是一项值得继续的研究。

适应症：胃食管反流病（GERD）

赞助商：Ironwood

Ironwood曾一度声称其主要候选物IW-3718有可能成为年销售20亿美元的产品，但2020年9月，该药物在难治性胃食管反流病（GERD）的3期试验中失败并被“雪藏”后，这一承诺化为泡影。

研究发现，高达40%的GERD患者无法从目前的药物中得到想要的缓解，而且在西方国家，大约五分之一的人患有GERD，这代表了一个巨大的潜在市场。但是在试验中，与安慰剂相比，IW-3718并没有显著改善那些不能用标准药物控制GERD症状患者的烧心严重程度。

IW-3718是降脂药物colesevelam（考来维仑）的胃保持制剂，是一种成熟的药物，它能结合胃中的胆汁酸，防止胆汁酸到达并刺激食管。数据表明，IW-3718在2期试验中没有达到主要终点，此后研发可能出现问题，但Ironwood不顾一切地坚持下去。最终花费了超过1000万美元取消了整个项目，并裁减了约三分之一的员工，试图在2021年第一季度之前从成本中再削减约9500万美元。

幸运的是，Ironwood还有一种获得批准的药物来维持现金流，即与艾伯维合作研发的肠易激综合征（IBS）治疗药物Linzess（linaclotide），其2020年第三季度的销售额为2.21亿美元，其中1亿美元归Ironwood所有。这也使得该公司连续第六个季度实现盈利。