全球首个小分子补体抑制剂获批上市

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9月27日,Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma (VFMCRP)宣布日本厚生劳动省(MHLW)批准其合作伙伴日本桔生制药(Kissei)提交的小分子C5补体抑制剂Avacopan(商品名TAVNEOS)上市申请,用于治疗肉芽肿性血管炎(GPA)和显微镜下多血管炎(MPA),GPA和MPA是抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)的两种主要类型。


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Avacopan是全球首个获批上市的小分子补体抑制剂,原研为ChemoCentryx公司,Vifor Pharma于2016年以总价1.1亿美元获得Avacopan全球除美国以外独家权益,2017年6月VFMCRP将Avacopan日本开发和商业化权益授予日本桔生制药。

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Avacopan可通过阻断破坏性炎症细胞如中性粒细胞表面的促炎性补体系统片段C5aR,阻止这些细胞因C5a激活而对机体造成伤害。Avacopan的设计有意避开了对补体系统上游的抑制,且没有阻止C5b-9的生成,保留防御机制。此外,由于C5L2(C5aR2)在抗炎等方面的重要作用,Avacopan选择仅靶向C5aR(C5aR1/CD88)。
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本次批准基于一项在全球18个国家和地区(包括日本)开展的3期临床试验ADVOCATE,详细试验结果于2021年2月18日在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。
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在该3期临床试验中,Avacopan达到了主要终点和次要终点。
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安全性与对照组无显著差异。

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Avacopan获批上市前补体抑制剂领域产品均为生物制品,其中最引人瞩目的无疑是Alexion Pharmaceuticals的Eculizumab和Ravulizumab,两个产品2020年全球销售额分别为40.6亿美元和20.5亿美元,Alexion更是于2020年12月被阿斯利康以390亿美元收购。
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Avacopan分别于2020年7月和11月向FDA和EMA提交了上市申请,但均未做出是否批准决定,其中FDA咨询委员会于2021年5月6日就是否批准Avacopan上市进行了投票,结果分歧很大,对于3个问题的投票结果如下。
第一个问题,有效性数据是否足够支持Avacopan治疗成人抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV),包括肉芽肿性多血管炎(GPA) 和显微镜下多血管炎(MPA)。投票结果为9-9。
第二个问题,安全性数据是否足够支持Avacopan治疗成人AAV,投票结果为10-8。
第三个问题,风险与获益数据是否足够支持Avacopan特定给药剂量(每日给药两次每次30mg)治疗成人AAV,投票结果为10-8。
虽然,三个问题中,两个有利于Avacopan,但票数相差不大,结合第一个问题的9比9,说明FDA咨询委员会对于是否支持批准Avacopan上市存在较大分歧,咨询委员会给出勉强支持(NarrowlyEndorses)批准建议。
Avacopan的原研公司ChemoCentryx受该投票结果影响较大,先是在公布1季报后的5月4日股价盘中大跌63.57%,5月7日因FDA咨询委员会对于是否批准avacopan上市产生分歧而收跌61.95%,三天(5月6日停牌1天)市值缩水79.21%。
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虽然此后,ChemoCentryx股价一路上涨,每股从最低点9.55美元上涨至18.2美元,但至今与暴跌前的48美元每股仍相差甚远。
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此次,Avacopan在日本获批无疑为ChemoCentryx扳回一局,EMA的决定值得期待。FDA的PDUFA日期原本为2021年7月7日,但因咨询委员会的勉强批准建议,FDA将PDUFA延长至10月7日,同样值得期待。
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